施仲伟教授：是时候要厘清那些关于阿司匹林的误读了！
近期，医学界各方对于阿司匹林的一级预防热议不断。而各界不同的声音中，也不乏对阿司匹林的误读，特别是那篇《走下神坛的阿司匹林：一个长达40年的错误》。针对这一事件，中国医学论坛报专访上海交通大学附属瑞金医院施仲伟教授，请施教授为读者辨明真相，客观评价阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位。
施仲伟教授
最近网上出现的一些关于阿司匹林心血管疾病一级预防的负面报道，其中比较受到关注的有《走下神坛的阿司匹林：一个长达40年的错误》那篇文章（以下简称神坛文章）。神坛文章中存在一些明显错误：
第一点，是混淆概念，有意混淆了一级预防与二级预防的概念。阿司匹林用于心血管病二级预防时获益远大于风险，国内外对此没有争议。而神坛文章利用一级预防中有争议的问题，来全面否定阿司匹林包括在二级预防中的价值，这是完全错误的。心血管病患者如果被误导而自行停用阿司匹林，短期内就会显著增高发生急性心肌梗死或卒中的风险。
第二点，是移花接木。神坛文章声称“数十年来，美国FDA一直在推广使用阿司匹林。现在，即使是 FDA 也改变了对阿司匹林的态度。”这里有两点需要澄清。首先，FDA从来没有批准阿司匹林的一级预防适应证，从来没有推广使用阿司匹林。从1980年到2014年，FDA曾几次拒绝了不同医药公司提出的关于阿司匹林用于一级预防或将阿司匹林作为非处方药在更为公开场所销售的申请，理由是“已有的证据不支持普遍使用阿司匹林来进行一级预防”（原文是：the general use of aspirin for primary prevention）。FDA的声明与美国心脏学会和美国糖尿病学会有关阿司匹林一级预防的推荐不同，这是容易理解的。因为FDA是以监管药品安全性为主要责任的政府机构，其受众绝大多数是缺乏医学知识的普通民众，所以其声明非常严谨，守住不滥用药物的底线。其次，神坛文章将FDA在几年前发表的上述声明内容，“移花接木”到今年欧洲心脏病学会年会（ESC）ARRIVE研究和ASCEND研究发表之后，把它说成是美国FDA因为最新两项试验的结果而改变观点、并因此发表声明对阿司匹林一级预防进行否定，这是明显的误导。
第三点，神坛文章本身也非常的“标题党”，因为阿司匹林用于心血管疾病一级预防就从来没有走上过神坛。虽然许多国家的指南和共识推荐阿司匹林用于心血管病一级预防，但均反复强调限用于中高危人群，强调阿司匹林有引起胃肠道出血的风险，强调应用阿司匹林前需权衡获益与出血风险。因此，阿司匹林从来没有走上过“神坛”，也就谈不上 “走下神坛”。
最后一点，神坛文章实际是在为纳豆激酶做广告。其强调采用纳豆激酶等保健品，来替代阿司匹林一级预防的做法是非常有害的。保健品与阿司匹林等药物在疾病预防及治疗方面，存在本质区别。纳豆等保健品均未经过临床大样本随机对照试验（RCT）的评价，疗效和安全性是没有任何保障的；而阿司匹林经过大量基础到临床的研究，经受长期大样本RCT的检验，形成了非常可靠的循证证据。另外，保健品的疗效常常是夸大的，而且通常是普适性的，而这种夸大的疗效不能量化，很难令人信服；而阿司匹林有明确的适应证和禁忌证，用于不同适应证时有精确的服用剂量（例如用于一级预防时为75-100 mg每日一次）。最后，保健品通常没有经过国家权威机构审查，不需要医生处方，不需要在专业的药店购买，这与阿司匹林完全不同。如果用纳豆激酶替代阿司匹林进行一级预防，那会对整个心血管疾病防治工作都带来巨大损害。
美国是心血管疾病预防工作做得最好的国家之一，但在上世纪六七十年代之前，曾经历心血管疾病发病率和致死率飞快上升的阶段，跟我国目前的情况相似。但随后美国采取了一系列措施逆转这一趋势，其中就包括使用阿司匹林。在多年努力后，与50年前相比，美国的心脑血管疾病死亡率下降了60%-80%。归因分析显示，综合预防策略的贡献率达到60%。其中，使用阿司匹林、儿童时期的免疫接种和戒烟这三项措施不仅效果显著，且最为经济。因此，被美国预防协会评为对美国过去几十年心血管疾病死亡率持续下降的三个最主要贡献因素。而今，与我国人群相比，美国同龄人的心血管病死亡率更低而总体预防水平更高，即便如此，为了进一步降低心血管病事件发生率，美国目前仍然推荐适当使用阿司匹林，这值得我们借鉴。阿司匹林作为重要的一级预防药物，过去如此，现在如此，在可以预见的未来也应该如此。
应该明确的是在心血管疾病的一级预防中，并不是所有患者均需要应用阿司匹林。阿司匹林一级预防仍然必须强调“获益-风险平衡”问题。ASCEND研究和ARRIVE研究再次证实这一问题的重要性，同时这两项研究的结果也并没有挑战目前指南对于阿司匹林一级预防的主要推荐内容 。为了取得合理的获益-风险比，指南推荐阿司匹林一级预防适用于预期10年心血管病风险>10%的患者。
ASCEND研究的对象是无心血管疾病的糖尿病患者，其10年ASCVD风险约为10-11%，刚好达到应用阿司匹林的标准（即10年ASCVD风险＞10%），结果是阿司匹林组的主要心血管事件发生率和对照组相比减少了12%（p=0.01），因此这是一个阳性结果的试验。研究中阿司匹林引起出血风险增加29%，主要是胃肠道出血，而致死性出血或颅内出血并未增加。这些结果与以往多项阿司匹林的研究数据基本一致，并没有出现不可预期的不良反应。这提示我们，如果纳入试验的糖尿病患者的危险程度能更高一些（例如像我国指南推荐的那样，在糖尿病基础上至少合并一项其他主要危险因素）、纳入试验前能先对患者评估出血风险，阿司匹林用于糖尿病患者一级预防的获益-风险比或许还可以更高一些。
ARRIVE研究最大的问题在于纳入的受试者实际10年ASCVD风险低于10%（阿司匹林组8.43%，安慰剂组8.80%）。这一研究纳入人群的风险水平过低，不符合当前指南的推荐，因此其出现阴性结果并不奇怪。
阿司匹林用于一级预防之前，除了评估罹患心血管疾病的风险之外，指南还推荐评估患者的出血风险。阿司匹林引起胃肠道出血的机制已经清楚，存在着明显的个体差异。一般来说，老年人出血风险高于年轻人，如有其他的危险因素，包括消化道溃疡病史或合并应用其他抗凝、抗血小板药物、非甾体类消炎药等，都可能会增加出血风险，如果患者幽门螺旋杆菌呈阳性也会增加出血风险。因此，医生在处方阿司匹林进行一级预防前，要充分评估患者的出血风险，对这些危险因素予以纠正后（例如根除幽门螺旋杆菌），再应用阿司匹林进行一级预防。
总之，阿司匹林用于心血管病一级预防的大方向是正确的。但在临床实践中，必须守住两条底线。首先要选择中高危患者，底线是预期10年内发生主要心血管病事件的风险>10%。其次要评估出血风险，底线是阿司匹林只能用于出血风险不增高的患者。守住了这两条底线，我们就有可能选出合适的人群、取得合理的获益-风险比。阿司匹林用于一级预防曾经为欧美国家逆转心血管病死亡率的上升趋势立下汗马功劳，我们完全可以借鉴。希望未来以亚洲尤其是中国心血管病中高危人群为基础的阿司匹林一级预防研究能够诞生，更好的为国人心血管病的预防工作提供帮助。