沙龙干货 | 化学药品注射剂仿制药一致性评价科学考量的探讨
导读
由于剂型特点和给药途径，注射剂具有不可替代的临床价值，也是高风险的药品之一。2019年，注射剂一致性评价技术要求相关文件陆续发布，这是继2017年12月药审中心发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》后新的突破，意味着注射剂一致性评价相关工作有望提速。
亦弘五周年沙龙系列活动的第四期沙龙围绕“化学药品注射剂仿制药一致性评价科学考量”的主题展开，探讨注射剂一致性评价相关政策，技术要求的变化以及注射剂一致性评价研究及注册的应对策略。
让我们一起回顾现场精彩的报告和讨论。
主旨报告
2012年1月20日，国务院《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）
2013年2月16日，SFDA发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注〔2013〕34号）
2015年8月9日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）
2016年2月6日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）
2016年3月4日，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》公告（2016年第51号）
2016年5月4日，CFDA发布《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》通告（2016年第80号）
2017年10月8日，国办中办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）
2017年12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》
2018年3月13日，CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）》
2019年10月15日，国家局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》、《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》
2019年11月5日，CDE发布《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》
2019年第34号通告化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）
2019年第56号通告化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）
化学仿制药参比制剂目录（第二十四批）公示（20190916）
由于注射剂的重要地位，国家层面不断发文推进。注射剂一致性评价势在必行、箭在弦上。主要考量包括：
1、注射剂仿制药一致性评价技术要求的文件
2017年12月22日，CDE上网《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》
2019年10月15日，国家局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》、《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见
2019年11月5日，CDE上网《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》
2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》（2019年10月15日）的主要内容及与2017年技术要求征求意见稿的差异
2017年版与2019年版技术要求征求意见稿的主要差异点
3、新技术要求包含的主要内容
01
总体要求和参比制剂
02
处方工艺技术要求
03
原辅包质量控制技术要求
04
质量研究与控制技术要求
05
稳定性研究技术要求
06
特殊注射剂一致性评价的基本考虑
07
改规格注射剂的基本考虑
现场讨论
在霍秀敏老师（亦弘商学院课程主席）的主持下，沙龙特邀嘉宾和与会人员探讨了技术要求的内涵和实操层面的问题，并形成如下基本共识。
1、关于包装系统密封完整性
技术要求规定稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
FDA Guidance for Industry：Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products（February 2008））规定，上市前或上市后稳定性方案中增加包装密封完整性检查，初始时间点和效期末时间点；因无菌测试方法在显示无菌性方面的局限，不推荐其作为货架期内无菌性的检测方法。无菌制剂稳定性方案中包装密封完整性测试的推荐：1.包装密封完整性替代是在稳定性试验的时间点，而不是在放行时；2.包装密封完整性测试不能替代放行时的无菌检查；3.任何经验证的包装密封完整性测试方法均可以接受；4.包装密封完整性测试应每年在效期末测定，或者按照相应的监管要求。
建议考虑参照FDA指南完善此项要求，制定细化的包装系统密封完整性验证指导原则，以指导企业进行方法开发和验证，保证企业界和CDE的理解一致。
2、关于直接接触药品的内包材除热原验证的要求
技术要求规定灭菌/无菌工艺验证需提供“直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料”。由于注射剂内包材复杂多样，目前企业对内包材进行除热原验证的实际操作是：
玻璃瓶、胶塞主要采取涂抹、清洗、送检检测验证；
生产过程中接触的软管则主要靠冲洗除热原；
采用吹灌封一体技术的注射剂，通过在膜的生产过程中不断对样品进行抽样检测，并将检测结果作为膜包材入场检验的重要检测指标，而生产过程除热原技术的验证，主要依靠生产过程洁净度的控制，包括进风系统、水系统以及整个生产过程控制和产品的物料的检验，以控制内毒素能够符合要求。
建议针对不同内包材情况，制定更加细化的除热原验证要求。
3、关于包材和容器选择的科学考量
原研药包材是仿制药包材选择的重要参考，仿制药包材选择应根据产品质量和临床需求，重点考虑包材的性能是否能满足工艺适应性、安全性和相容性的要求，以保证质量和性能不得低于参比制剂。同时，稳定性是注射剂包材和容器选择的重要考量要素。仿制药的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，从稳定性的角度考虑应满足以下要求：（1）相同储存条件下，仿制药有效期不低于原研药；（2）相同有效期条件下，仿制药的贮藏条件不能宽于原研药；（3）配伍稳定性：仿制药不能采用更苛刻的配制条件或者在更短的时间内使用。
4、关于配伍稳定性研究（使用中稳定性）
技术要求规定应“依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究”。在配伍稳定性研究开展前，应认真研读参比制剂的说明书，了解配伍使用的输液品种类型以及对输液材料有无限定要求等，并依据原研药说明书的使用方法开展配伍稳定性研究。如原研药说明书未对输液材料有特殊限定，通常可选择国内市场主流的输液器进行试验。
5、关于“过量灌装”的技术要求
技术要求规定“如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证”。过量灌装的目的在于保证注射剂在货架期内符合标签标示并满足临床使用需求。药物是否过量灌装，过量的量，受药液本身的体系构成、生产工艺、包材等多种因素影响。FDA 发布的“Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products（June 2015）”给出过量灌装合理性的思考和建议，可作为注射剂仿制药灌装设计的参考。
6、关于活性炭的使用
由于国内活性炭含酸性杂质和元素杂质较多，如用于敏感性注射剂会导致杂质增加，故在技术要求中提到“注射剂生产中不建议使用活性炭”。为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制。
目前日本对活性炭制定了特殊的质量要求，并仍在注射剂生产中应用。鉴于活性炭有其使用的价值，建议我国进一步提升活性炭的质量控制要求使其满足注射剂的使用要求，供注射剂研发企业选择质量更优的活性炭。这样就无需在技术要求中明确“不建议使用活性炭”，而交由企业自行选择。
7、关于灭菌工艺参数的表述
目前国内技术指导原则将灭菌工艺参数设定为“灭菌温度+灭菌时间+F0值”，F0值为到达平台的F0值。这种认定方式对于小容量注射剂是适用的，但是对于大容量注射剂（如1L、2L），由于腔体体积大，升温时间长，其升、降温期间的F0值贡献较大，如果按照保温时间计算要求F0值，致使总F0值过大，一方面会影响产品的稳定性，又可能会对包材和容器产生不利的影响。建议参照EMA《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》，对大容量包装的注射剂，灭菌工艺参数采用累积F0值计。
8、关于特殊注射剂的具体定义
《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》对特殊注射剂的定义为“质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等”。而对于只含特定成分的静脉营养乳，如脂肪乳注射液，未在此技术要求中加以区分。
因此，可考虑参照EMA发布的指导原则“GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE”，对特殊注射剂予以分类，对不同类型的特殊注射剂细化技术要求。
另外，对采用境外上市但未进口我国的原研药作为参比制剂可能带来的问题以及加强仿制药的上市后监管，强化药品全生命周期管理等也进行了探讨。
小结
自2017年注射剂仿制药一致性评价技术要求发布，到2019年技术要求进一步落实，注射剂仿制药一致性评价技术要求的科学性和可行性正在逐步完善。基于科学和风险的角度，梳理注射剂仿制药一致性评价的技术难点和应对策略，仿制药一致性评价的脚步将越走越坚实。(转载请联系，侵权必究！)