溯源 | 探寻仿制药"一致性"评价之美国经验
我国仿制药一致性评价自2012年第一次登上舞台，到如今已是四年之久。猴年开年，国务院发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，拉开了2016年仿制药一致性评价的大幕。我国开展仿制药一致性评价是补历史的课，这是业界较为一致的看法。但对于如何开展仿制药一致性评价，则有不同的声音和观点。追本溯源也许是能看清楚这一问题的途径。本期小编就带您探寻美国仿制药“一致性评价”的历史背景。
TIMELINE：美国仿制药的审评要求发展与再评价要点
1962年：安全有效是基本要求
上世纪初，美国上市的药品等同一般商品，并不需要证明其安全、有效，就可以在市场上销售。1938年美国一家公司生产治疗炎症的磺胺糖浆中含有二甘醇（现在用于防冻剂）造成病人死亡，美国政府立即采取相应措施。当时担任美国总统的罗斯福亲自签发药品法律，要求所有上市药品必须具备安全性，如果药厂不能保证这一点，上市药品必须向FDA进行申报。60年代初期，反应停事件迫使FDA于1962年通过了名为《Kefauver-HarrisAmendment》的药品修订案，修改1938年药品法律法规，要求所有上市药品不仅要具有安全性，还要证明其有效性。
1966年的回顾性药品审查
1966年FDA与国家科学研究院合作开展了药效研究实施方案(Drug Efficacy Study Implementation Review, DESI Review)。对于1938 年至1962年之间的那些只证明了安全性的已经生效的申请，此修订案要求他们必须补充证明药品的有效性。在美国国家科学院的协助下，FDA 通过DESI程序承担了此项任务。FDA和国家科学研究院的药品审核持续了3年的时间，共审核4000多份药品文件，淘汰了其中大约300种不合格药品。
1962-1984年：ANDA的初生与受限
FDA在1962年后提出了新药申请途径(NDA)和简化新药申请途径(ANDA)。ANDA允许仿制药的申报基于FDA已经通过并公布的原研药的安全性和有效性数据以及通过药效研究实施方案所进行的审评和批准，无需提交全面的临床研究资料，只需证明仿制药与原研药具有生物等效性。ANDA为1938-1962年期间上市的已经通过了药效研究实施方案的原研药的仿制药提供了一个有效通道。但是，ANDA不适用于1962年以后批准的原研药的仿制药，因为1962年之后的新药审批不包括在药效研究实施方案之中，因此没有可公开获得的药效研究实施方案的审评和批准结论供FDA批准ANDA。而当时有效的《联邦食品、药品和化妆品法案》中没有条款允许FDA在批准仿制药时依据1962年之后的新药的申请者提交的数据和批准结论。因此，1962-1984年，仿制药生产商有3条申报途径:
开展全面临床试验提供仿制药的安全性和有效性数据。
原研药申请者授权仿制药申请者引用其提交的数据。
提交"文献新药申请"。
FDA将"文献新药申请"程序视为1962年之后的仿制药批准的主要途径，此程序允许仿制药生产商依据1962年之后的原研药的公开文献提交申请。但是，此方法有其局限性，因为有关1962年之后的原研药及其相关研究的公开信息十分有限。因此，由于多数仿制药企业不愿意开展全面临床试验，而且1962 年之后原研药的公开信息十分有限，当时实际上不存在可行的简略的仿制药审批程序。
1984年之后：仿制药的迅速崛起与随之而来的大规模清查
为了既鼓励新药研发，也鼓励仿制药上市，美国经过接近20年的公共政策辩论和立法考量，于1984年通过了《药品价格竞争与专利期补偿法案》，即大名鼎鼎的《Hatch-Waxman法案》，仿制药生产商可以根据此法案中要求的仿制药审批程序提交ANDA。
在提交申请时，仿制药生产企业根据FDA指定的参比制剂目录，依据美国FDA对参比制剂生产商提交的数据的审评和批准结论，来证明仿制药的安全性和有效性。仿制药申请者需向FDA提供以下4项数据:与参比制剂的药学等效性、与参比制剂的生物等效性、与参比制剂具有相同标签内容以及化学、生产和控制相关信息。在批准ANDA时，FDA会同时决定该仿制药是否"治疗等效"于参比制剂，多数情况下会给予"AB"评级，即表明治疗等效，在《通过等效性评估获得批准的药物名单》(又名《橙皮书》)中公布。根据部分州的法律，药剂师有义务用已经获得"AB"评级的等效性仿制药来替代原研药。
1989年仿制药丑闻
1984年美国通过《药品价格竞争与专利期补偿法案》后，仿制药的研制和申报数目迅速增长、药价下降、处方和销售量增加，药品可及性大大提高。仿制药工业迅速发展，行业竞争愈发剧烈。1989年，仿制药企业贿赂FDA官员丑闻曝光，公众对仿制药失去信心。为了确定市场上的仿制药是否符合其产品质量标准，以重塑公众对仿制药的信心，FDA开展了大量的评价工作。
首先FDA针对仿制药进行了大清查，从30种处方量最大的仿制药中抽查了2550种仿制药样品和成品，逐一进行样品质量分析测试；对36家最大的仿制药企业和12家外包生产厂家，进行现场考核和注册材料抽查。结果，FDA动用了17个检测中心，300多名专业人员对市场30%的药品进行分析测试，发现仅有27个产品不合格，占测试样品的1%。对于24种治疗窗（有效剂量和有毒副反应剂量接近）狭窄的药品，FDA还要进行至少3批生产批次的抽样调查。接受测试的429个样品，既有仿制药，也有原研药，其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。部分GMP生产管理的不规范问题，在仿制药和品牌药企业的发生率也几乎相同。
鉴于上述事实和数据，FDA相信“仿制药丑闻”基本属于个案，并未涉及到全行业的仿制药产品质量和安全问题。通过本次一致性评价，向大众传递了仿制药质量具有公信力的有力信息。
美国90年代的仿制药评价更像是一次大范围的仿制药质量抽查，基于较为完备以及不断提高的仿制药审批要求，在质量检查中也并未出现太大问题。
与美国不同的是，日本从20世纪70年代起就大规模进行药品再评价，其评价手段和方法时常被国内提起和借鉴，明天就为大家带来日本药品再评价的溯源与梳理，敬请关注！
参考文献：
[1]艾美仕：美国究竟有没有开展过仿制药一致性评价？
[2]陈少羽,李钧.美国FDA对仿制药审批监管的政策沿革[J].中国新药杂志,2016,01:27-30.
[3]度横之道：新三类化药的国际通行技术是个啥
[4]《保护公众健康：美国食品药品百年监管历程》