溯源 | 从未停止的日本药品再评价
日本自20世纪70年代开展药品再审查和再评价工作，并将该其作为制度写入《药事法》中。日本药品再评价工作以循序渐进的方式逐步推进，在提高了仿制药质量的同时，通过此项工作的开展使得日本民众对仿制药的接受程度大大提高，并为我国仿制药一致性评价工作的开展提供借鉴。本期小编带您走进日本药品再评价的历史，以史为镜，以邻为鉴。
日本仿制药审批要求
在日本法律项下，“仿制药”定义为在原料药（API）、适应症、剂量、给药途径等最为重要的方面与现有（之前获准的）药品不存在差异的药品。由于这些产品的安全性和功效已经通过参比药品进行检测，政府部门认为其安全性和功效信息已属于“公共范畴”，无需由仿制药制造商提交特有数据。因此，仿制药通过提交下列数据加以审批：
（1）规格和试验方法（包括效能范围、日本药典项下的制剂试验）；
（2）加速贮存试验数据；
（3）生物等效性试验数据;
（4）必要的制造工艺信息与数据。
尤其是，使用受试者的生物等效性试验一直是人体吸收的仿制药审批的要求之一（1980年药食新第718号通知）。仿制药的关键（唯一）特有数据要求为生物等效性试验数据。所需生物等效性试验的详细信息由厚生劳动省（MHLM）的通知规定。
1994年9月，日本颁布《新药品标准及试验方法设定相关指导原则》，其中增加了对片剂等的溶出试验要求；1997年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格、细致的规定。
溶出试验的作用在日本法规下颇为有限，它通常无法取代所需的体内试验，但是可作为生物可用性的辅助工具。仅在下列情况下，才出于生物等效性目的将体外溶出试验视为充分：
固体口服剂量的API效力小幅变化（如0.5% ) ;
固体口服剂量中赋形剂的有限变化。这是因为在这些小幅变化中，生物可用性的变化很难超过同等水平15。
药品再评价：不只是仿制药
日本社会老龄化现象严重，国民医疗费用逐年攀增。为削减医疗费用，日本政府开始在医疗机构中推行使用仿制药。但相比欧美，日本的仿制药普及率比较低，主要原因是民众对仿制药质量怀有疑虑。为使消费者和医疗工作者可以放心使用仿制药，日本政府对所有处方药开展了药品再评价工程，在提升药品质量，升级制药产业链方面取得较好的成绩，积累了一些先进的经验。
日本于20世纪70年代建立了药品上市后的再审查和再评价制度，并写进了1979 年修订的《药事法》中，于该法第14条第2项和第3项分别对上述两项制度提出了规定。药品再评价制度分为药效再评价与品质再评价。
药效再评价
第一次再评价：1971年12 月～ 1978 年10 月
主要对1967 年《药品生产审批基本方针》实施前的处方药进行评价。评价方法主要是通过制药企业提交证明材料，“药事食品卫生审议会”审议。通过第一次再评价，对药品的适应证进行整理规范;对药品说明书的记载内容、方法进行统一要求。此次，通过对19849个文号进行再评价，未通过评价的文号占比为7. 16%（数据截止至2010年）。
第二次再评价：1984年4月～ 1989年5月
评价对象为1967～1980 年之间审批的1860个处方药文号，其中未通过评价的占比为9. 46%（数据截止至2010年）。评价方法为，首先进行文献检索等基础调查，将质量、安全性和有效性存在问题的成分或处方确定为评价对象，接受评价的企业提交证明文件进行反驳，“药事食品卫生审议会”根据企业提交资料进行审议。通过第二次再评价基本确立了文献筛选的药效再评价方法。
新再评价：1988年5月—至今
对上市的所有处方药进行再评价，到2010年为止，新再评价工作共评价8851个文号，其中10. 51%未通过此次评价。评价方法为：将上市药品分为5组，首先对每组药品进行文献筛选，筛选出有问题的文献后，对问题文献进行综合整理，委托企业调查。受委托企业提交《文献调查报告书》后，由“药事食品卫生审议会”确定是否进行再评价。以上为新再评价的定期评价方法。当整个药效群( 药理学分类)发生问题或新的临床指导原则公布时，从有效性和安全性的观点出发，“药事食品卫生审议会”将决定是否进行临时评价。
1998 年日本推出了药品品质再评价工程，以厚生劳动省( MHLW) 为主导，医药品医疗器械管理局( PMDA) 组织，国立医药品食品卫生研究所( NIHS)负责实施。其主要目的是提高已上市固体口服制剂的内在品质，使不同厂家生产的同一种药品与原研药的临床疗效一致，剔除无效或者疗效一般的药品。品质再评价的实施时间为1998年5月～ 2012年6月，主要针对1995年3月前审批的处方药。为确保口服固体制剂的质量，同时尽可能减少人体生物等效性试验，在品质再评价工作中，将溶出试验作为生物等效性评价的手段。如果仿制药与原研药的溶出速度相似，其生物利用度方面存在差异的可能性很小。
品质再评价共计对4588个文号进行评价， 4135个文号通过，停止生产453个文号。未通过评价的文号占比为9. 87%
从日本的品质再评价提炼出来的，针对普通口服固体制剂的四条溶出曲线，也是被最为广泛借鉴的仿制药一致性检验的标准。但是要想正确地借鉴方法，就需要一致的先决条件。追溯源头，我国的仿制药审批要求以及一致性评价具体内容如何？且看明天“溯源之中国篇”。
参考文献：
[1]陈少羽,冯毅.日本仿制药审批与监管简介[J].中国新药杂志,2016,01:13-14.
[2]宋春黎,牛剑钊,张启明,许鸣镝. 日本药品再评价制度介绍[J].中国药学杂志,2014,12:1087-1090.
[3]牛剑钊,刘佳,李茂忠,杨昭鹏,李慧义,张启明. 日本仿制药品质一致性再评价介绍及对我国的启示[J]. 中国药事,2013,04:429-431+440.