不开玩笑！华大基因NIFTY®全因 1.0测序数据量25M！
编者按
无创产前检测 (Noninvasive Prenatal Testing, NIPT) 被公认为全球最前沿的产前筛查技术，越来越多协会、专家建议对其检测范围适度拓展，可以由21-三体,18-三体和13-三体向胎儿其他染色体数目异常，甚至是染色体拷贝数变异 (CNV) 拓展。
数据显示，提高检测数据量对于CNV的检测准确性有明显改善。在不增加数据量的情况下，对CNV的检出效率比较有限。因此，对于NIPT检测范围拓展至CNV应当尽量遵循两个原则：① 大幅提升检测数据量以改善其准确性；② 所选的目标疾病应当具有明确的临床意义。
NIPT检测其他染色体异常成为趋势
01
国际指南建议拓展NIPT检测范围
随着NIPT对于胎儿21-三体,18-三体和13-三体临床广泛应用，全球多家专业协会建议NIPT检测范围从传统的常见染色体非整倍体 (21-三体、18-三体、13-三体) 向其它染色体数目异常和CNV拓展，并在其指南中给予了积极的临床指导意见：
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美国医学遗传学协会 (ACMG)
“应用NIPT进行性染色体非整倍体和特定拷贝数变异 (CNV) 的筛查越来越常见，因为没有其他的筛查方式来识别这些情况。” [1]
——美国医学遗传学协会 (ACMG)
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国际产前诊断学会 (ISPD)
“胎儿游离DNA筛查在一些实验室也扩展至缺失/重复综合征，检测应限定于有重要临床意义、界定清晰的严重疾病。” [2]
——国际产前诊断学会 (ISPD)
02
大规模临床试验：
证明NIPT检测其他染色体异常有效性
除临床指南外，多家机构针对于NIPT检测性染色体和CNV的有效性开展大规模临床分析。2016年瑞士生物信息研究所研究人员在Nature出版集团旗下期刊《Genetics in Medicine》上刊登了相关文章[3] 。该文章基于6,388例大样本临床试验、诊断分析以及孕后随访，建议现行的NIPT检测范围应该扩展至其它常染色体异常和CNV。
03
国际NIPT常规检测范围
纳入其他染色体异常检测
国际多家NIPT检测机构，如Sequenom、Verinata和Natera等均已将“猫叫综合征”、“Angelman/Prader-Willi”、“22q11.2 缺失综合征”和“1p36缺失综合征”等缺失重复综合征纳入常规检测范围。针对于7M以上的缺失重复综合征，Sequenom特别推出了单独的检测系列。性染色体数目异常以及常见的染色体缺失重复综合征已成为国际NIPT常规检测内容。
NIPT测序数据量
对CNV检测准确率极为重要
目前，部分专业指南仍对其他染色体异常，特别是染色体微小结构异常持保守态度。主要是因为相对于完整的染色体数目异常，染色体结构异常只是染色体的部分出现缺失重复的情况，在常规无创检测有限的测序数据量下，微小的染色体结构异常有可能无法精确的被评估。如意外发现，需告知CNV检测结果具有较高的假阳性和假阴性。
测序数据量是影响NIPT准确性极为重要的因素。据文献报道[4] ，如果按照常规5M reads，10%胎儿浓度情况下，NIPT可检测的CNV片段最小仅在10Mb左右 (图1) ，小于10Mb的CNV将无法被准确检出。另一方面，在5M reads时部分阳性样本会被判别为阴性，出现假阴性结果，而随着测序深度的增加，阳性样本则会被准确检出，检出准确性会大幅提升 (图2) 。
图1. NIPT测序Reads数与可检出CNV片段大小关系
图2. NIPT测序Reads数与检出Z值关系
CNV检测的目标疾病
应限定于临床意义明确的综合征
CNV是由于基因组发生重排而导致，主要表现为亚显微水平的缺失和重复。部分会致病，导致染色体缺失重复综合征。染色体缺失重复综合征是先天性畸形及障碍的主要原因，据数据统计＞1%的妊娠，存在具有临床意义的缺失重复[5] ，绝大多数微缺失综合征在宫内发育期间基本无异常，缺乏有力的产前筛查指标，极易漏诊。NIPT加入CNV检测有利于明确致病的综合征的及时及早检出，避免由此带来的躯体或发育异常。根据国际权威数据库DECIPHER统计[6] ，目前明确的缺失重复综合征不到百种，绝大多数CNV作为一种遗传多态性存在，正常人群的染色体也可能出现CNV。因此NIPT检测CNV所选的目标疾病应当具是有明确临床意义的综合征，检出临床意义不明的CNV会进一步加大临床医生解读以及遗传咨询的难度，为受检人群带来不必要的负担。
华大基因NIFTY®全因1.0
提供胎儿染色体异常全面、精准检测
华大基因NIFTY®全因1.0检测将测序数据量提升至25M，对包含21、18、13三体、性染色体异常在内的全部染色体数目异常及88种明确的缺失重复综合征进行检测。不同于其他无创检测，华大基因NIFTY®全因1.0测序数据量得到大幅度提升，同时选取临床意义明确的疾病作为目标疾病，实现对胎儿染色体异常的精准、全面筛查。
25M测序量
降低假阴性，显著提升CNV准确率！
华大基因NIFTY®全因1.0的重要特点是将常规无创检测的数据量提升至25M。数据量提升的优势在于可以显著降低检测假阴性 (图3)。加大数据量后可提高胎儿浓度低的样本检测效率，对于胎儿浓度过低、数据波动等原因造成的假阴性结果， NIFTY®全因1.0通过加大测序数据量结果均提示高风险结果，可以降低一部分非母体嵌合导致的漏检风险。
图3. 华大NIFTY®全因1.0可降低假阴性风险
华大NIFTY®全因1.0检测数据量提升至25M后的另一优势是对于CNV检测表现优异 (图4) ，检出率优于20M数据量检出结果，远优于目前无创常规10M左右数据量检出的结果。对5M以上染色体缺失重复综合征，检出率可达到95%以上，极大提高了染色体缺失重复综合征检测的准确性。
图4. 华大NIFTY®全因1.0 CNV检测结果
选取临床意义明确疾病
精准辅助临床应用！
NIFTY®全因1.0可检测包括21-三体、18-三体、13-三体、性染色体异常在内的所有染色体非整倍体异常。同时综合DECIPHER、OMIM等多个国际权威数据库，筛选出88种临床意义明确、临床表现严重的染色体缺失重复综合征进行检测。
表2. 华大基因NIFTY®全因1.0检测范围
全球资质认可保障检测准确性
01
测序仪与试剂国家注册准入
02
全国实验室室间质评满分通过
03
国际实验室能力认可
NIFTY®与您一路走来
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2014年6月
华大NIFTY®成为全球首个获得CFDA批准注册的二代基因测序检测产品
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2016年3月
华大NIFTY®成为全球首个无创检测样本量突破100万例的检测产品
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2017年
华大BGISEQ-500及其配套NIFTY®检测试剂盒获得国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 医疗器械注册证
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2017年12月
① 华大BGISEQ-500及其配套NIFTY®检测试剂盒是中国首个获得欧盟医疗器械CE Mark认证的测序平台和试剂盒
② 华大NIFTY®全球无创检测样本量突破280万例
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2018年1月
华大NIFTY®全因1.0全球首发
更大的测序量，更全面的染色体疾病检测，更精准的数据分析解读，做真正具有临床检测意义的精准检测，NIFTY® 全因1.0 ,全因为你！
供稿：生育产品部
审核：医学市场部
参考资料：
[1] Gregg A R, Skotko B G, Benkendorf J L, et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J]. Genetics in medicine, 2016, 18(10).
[2] Benn P, Borrell A, Chiu R W K, et al. Position statement from the Chromosome Abnormality Screening Committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis[J]. Prenatal diagnosis, 2015, 35(8): 725-734.
[3] Graziano et al. Cell-free DNA testing of an extended range of chromosomal anomalies: clinical experience with 6,388 consecutive cases. Genetics in Medicine volume 19, pages 169–175 (2017).
[4] Yin AH et al. Noninvasive detection of fetal subchromosomal abnormalities by semiconductor sequencing of maternal plasma DNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Nov 24;112(47).
[5] Wapner et al. Chromosomal Microarray versus Karyotyping for Prenatal Diagnosis. N Engl J Med 2012; 367:2175-2184.
[6] http://decipher.sanger.ac.uk/
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2018年3月16~18日
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