最全！华大基因单基因遗传病检测科研成果汇编
2010年至2018年的8年间，在与合作伙伴的共同努力下，华大基因在单基因遗传病领域共同发表文章205篇，累积影响因子已超过1000分，其中影响因子超过20分的有7篇，超过10分的有19篇，超过5分的有64篇。这200+多项科研成果的内容涵盖了眼病、神经肌肉病和骨病等18大疾病种类。
由于覆盖广泛且数量众多，我们将分批对这些已发表的科研成果进行介绍。今天，小编将先带大家快速了解其中发表在国际顶级刊物《自然》(Nature) 杂志及其子刊上的4篇学术文章。
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01
通过外显子组测序确认NMNAT1基因突变可以导致莱伯氏先天性黑矇
文献简介：发现导致莱伯氏先天性黑矇的新基因NMNAT1
发表时间：2012年7月29日
影响因子：27.125
研究成果：莱伯氏先天性黑矇 (Leber congenital amaurosis, LCA) 是一类遗传异质性很强的常染色体隐性视网膜疾病。科研人员对一例未发生已知的LCA基因突变的患者进行了全外显子组测序，经过一系列数据筛选和分析，发现该患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变，即第769位碱基从G到A发生了错义突变，可导致编码氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸 (c.769G>A, p.Glu257Lys)，以及第507位的碱基从G到A的发生了无义突变，可导致翻译提前终止 (c.507G>A, p.Trp169*)。NMNAT1基因位于先前已经确定的LCA9位点附近，包含四个外显子，并可编码烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶1 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1, NMNAT1) 的核心亚基。NMNAT1转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 生物合成限速酶，在NAD+生物合成的最后一步发挥关键作用。目前，已有大量研究表明NMNAT1基因与轴突退变相关，比如在WId(S)小鼠突变体中，Ube4b / NMNAT1复合体可发挥轴突保护的作用；在果蝇中，NMNAT1功能的缺失会导致严重的神经变性。此外，NMNAT1还有助于成熟神经元的维持和完整性，果蝇光感受器中NMNAT1功能的缺失，会导致成熟神经细胞的萎缩退化，造成视网膜病变。
诚挚感谢以下合作伙伴：
• Casey Eye Institute Molecular Diagnostic Laboratory, USA
• 浙江大学生命科学学院
• 浙江大学医学院附属第一医院及沃森基因组研究院
• Women’s and Children’s Hospital, Australia
• Retina Foundation of the Southwest, USA
• SickKids Hospital, USA
• Oregon Health & Science University, USA
• Centro de Referência em Oftalmologia (CEROF), Brazil
• University of Rochester Medical Center, USA
• Federal University of Sao Paulo, Brazil
02
通过外显子组测序确认MVK基因突变可以导致播散性浅表光化性汗孔角化病
文献简介：发现导致播散性浅表光化性汗孔角化病的新基因MVK
发表时间：2012年9月16日
影响因子： 27.125
研究成果：播散性浅表光化性汗孔角化病 (Disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) 是一种常染色体显性遗传表皮角化疾病。该病的特征是多表皮角化损害，角化边缘轻微隆起。该病发生于阳光能够照射的皮肤区域，通常会在30-40岁时发病。本研究通过对DSAP患者家系中的两名患者及一名正常表型人士进行全外显子组测序，通过对之前与DSAP关联染色体区域所含基因进行筛选与评估，过滤已知的SNP数据库、HapMap、千人基因组数据库等，最终仅有MVK基因上的突变被认为与DSAP疾病相关。此外，研究者对57个DSAP家系患者及25个散发DSAP患者进行sanger测序，结果表明携带MVK基因突变的比例分别是33%及16%。本研究所确认的全部14个MVK基因突变在没有DSAP症状的676个人中并未检出。本研究通过进行功能试验，发现在调控钙诱导的角化细胞分化机制中，MVK基因可以保护角化细胞不受A类紫外辐射导致的细胞凋亡的影响。
诚挚感谢以下合作伙伴：
• 安徽医科大学第一附属医院
• 安徽皮肤病学国家重点实验室培育基地
• 医学遗传学国家重点实验室 (中南大学)
• 山东大学附属省立医院
• 安徽医科大学
• 安徽医科大学第二附属医院
03
丹尼索瓦人DNA的基因渗入使藏族人适应海拔环境
文献简介：通过测序和大数据分析，研究EPAS1在不同种族中的出现频率
发表时间：2014年8月
影响因子：41.577
研究成果：随着人类离开非洲，环境条件发生了巨大变化，如极端的温度、不同的病原体和更高的海拔。环境的改变促使自然选择的发生，使人类得以适应当地环境。藏族人对西藏高原缺氧环境的适应是最著名的例子之一。EPAS1是一个缺氧通路的基因，在血液中的含氧量降低时，EPAS1基因被激活，触发生成更多的血红蛋白。因为在低海拔地区，这一基因的某些变异可帮助运动员迅速增加血红蛋白， 由此提高他们的血液携氧能力，增加耐力，该基因被称作为超级运动 (superathlete) 基因。然而在高海拔地区，EPAS1基因的常见变异会导致血红蛋白和红细胞过度增多，增高血液粘稠度，导致高血压、心脏病发作以及低出生体重婴儿，提高婴儿的死亡率。存在于藏族人中的这一变异体在高海拔地区只会轻微提高血红蛋白和红细胞水平，避免了大多数迁移至13,000英尺以上高海拔地区人们中见到的一些副作用。
研究者结合长片段PCR和测序技术，对40个藏族人和40个汉族人的EPAS1基因及其+/- 30kb侧翼区进行破译。研究者设计38对长片段PCR引物，扩增藏族人及汉族人的基因，PCR产物经处理后进行测序。利用SOAPaligner，将读取的序列与UCSC人参考基因组进行比对，发现该基因具有极不寻常的单倍型结构，可能是源于丹尼索瓦人或丹尼索瓦相关人类DNA的基因渗入。对比更大范围的人群，我们发现该单倍型基因仅在丹尼索瓦人和藏族人中发现，在汉族人中出现的频率很低。此外，该单倍型基因的独特长度及该单倍型未从其他种群中检出的现象也从侧面说明使用基因渗入理论对其解释是更为合理的。本研究成果表明，不同种族间的婚配繁殖活动对于提高人类遗传多样性、帮助人类适应新环境具有重要意义。
诚挚感谢以下合作伙伴：
• University of California, Berkeley, USA
• University of California, Merced, USA
• 华南理工大学
• 拉萨人民医院
• Lowa State University, USA
• Middle East Technical University, Turkey
• 西藏自治区第二人民医院
• 西双版纳州傣医医院
• King Abdulaziz University, Saudi Arabia
• 沃森基因组研究院 (杭州)
04
人体胞内ISG15避免干扰素α/β的过度产生和自身炎症的发生
文献简介：阐明了ISG15自身炎症反应中的作用机制：IFN-α/β反应的关键负调控因子
发表时间：2015年1月
影响因子：41.577
研究成果：胞内ISG15是干扰素 (IFN)-α/β诱导的泛素样修饰物，当干扰素刺激应答基因激活时，ISG15共价结合其他蛋白质。在小鼠体内，ISG15是IFN-α/β依赖性抗病毒免疫的效应物。之前有报道对缺乏ISG15但无严重的病毒性疾病的患者进行研究，发现这些患者易得分枝杆菌病。研究者调查了来自中国的患有特发性基底神经节钙化的三位兄弟姐妹。最大的孩子在13岁癫痫发作时死亡，另外两位目前分别为11岁和13岁，偶尔癫痫发作，研究人员发现ISG15缺陷患者还显示出一些意料之外的细胞、免疫和临床迹象，表明他们的IFN-α/β免疫增强。IFN-α/β信号上调以往证实与一组孟德尔自身炎症性疾病，如Aicardi–Goutières综合征 (AGS) 和spondyloenchondromatosis (SPENCD) 有关联。研究人员进一步证实，患者细胞内缺失ISG15可以阻止IFN-α/β信号的有力负调控因子USP18累积，导致IFN-α/β反应增强与扩大。
诚挚感谢以下合作伙伴：
• 华中科技大学
• The Rockefeller University, USA
• Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA
• Institut Pasteur, France
• Children’s Hospital Boston, USA
• University of Genoa, Italy
如果大家对单基因遗传病的相关文献介绍还感觉意犹未尽，敬请期待我们后续的专题报道！
最后，再次诚挚致谢合作伙伴，与华大一起携手探索技术与应用新巅峰！
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