DNA究竟携带着什么？复旦教授为你揭开人体表观遗传的神秘面纱
5月26日下午，庆祝建校118周年相辉校庆系列第二十一场学术报告会在相辉堂南堂举行，中国科学院院士、复旦大学生殖与发育研究院院长黄荷凤，复旦大学特聘教授、生物医学研究院课题组组长石雨江围绕主题“You are More than Your DNA”分别从临床科学问题和前沿基础研究的角度做报告，复旦大学生物医学研究院科研副院长蓝斐与复旦大学生物医学研究院院长助理丁广进主持报告会。
70年前DNA双螺旋结构的发布，开启了现代分子生物学的发展，然而单纯的基于DNA序列信息并不能很好地解释很多复杂的生命活动现象。黄荷凤院士从理论到实验，再到具体的临床诊断，讲述表观遗传在糖尿病的早期预防的重要作用；石雨江教授重点讲述表观遗传学发展史以及与人体发育、成长和衰老的关系，就大家关心的如何长寿问题做出回答。
破解糖尿病遗传机制密码
实现慢病源头防控
中国糖尿病患者居全球第一，庞大的人口基数让糖尿病防控压力剧增。寻求防控思路的转变，找到突破口，迫在眉睫。对此，黄荷凤团队聚焦发育起源糖尿病，从发育角度探索糖尿病发生的机制和早期防控策略。
当一位女性怀孕前就是一个糖尿病病人，这个卵母细胞会不会将糖尿病的易感性传递后代？对此，黄荷凤团队和徐国良院士团队一起展开攻关。团队以孕前糖尿病为例，建立糖尿病小鼠体外受精-胚胎移植模型。最后发现，高糖卵子来源的子代成年后出现糖耐量受损，“高脂饮食”会加快子代糖耐量受损的发生。可见，卵母细胞直接将糖尿病的易感性传递到子一代。而子一代糖耐受量的受损，则是由于胰岛素分泌障碍。
高糖来源卵母细胞如何将疾病易感性遗传给下一代？带着这个问题，团队对高糖卵母细胞进行检测，发现高糖环境会导致卵母细胞中重要去甲基化酶TET3（tet methylcytosine dioxygenase 3）表达降低。而高糖卵母细胞受精后，雄原核去甲基化的水平会降低。
高糖卵子来源子一代的胰岛具体发生了些什么？通过对子一代的检测，团队发现，在高糖卵母细胞来源子代胰岛中，Gck等胰岛素分泌基因呈高甲基化异常，这一高甲基化修饰状态在受精卵、囊胚、胎鼠、和成年后都有呈现。它是使得子代胰岛素分泌出现障碍、糖耐量异常的“凶手”。
黄荷凤团队对于TET3介导卵母细胞起源糖尿病机制的研究成果，已于2022年5月发表在Nature杂志上。“大家可能觉得，一切工作到发完一篇文章，是不是就结束了，”黄荷凤说，“但身为一名临床医生，我的工作不能在这里结束。”
黄荷凤对于团队的研究成果作了临床思考。“面对现阶段无法完全治愈的糖尿病，最好的应对方法就是早期预防，”黄荷凤说，“而最好的预防，应该从生命的源头开始。”于是，她的门诊多了一个，叫“孕前门诊”。
这一设想为糖尿病，乃至慢病领域的全周期管理提供了新思路。目前，围孕期体重管理糖脂筛查与干预，都已列入临床路径。黄荷凤还通过AI设计并发表了一个模型，用以辅助妊娠期糖尿病的早筛，以及进一步的饮食干预。“让出生孩子的体重正常，就是我们一直做的事。”
“国家提出的全生命周期健康呵护，我认为就是从精子、卵子的阶段开始干预。”黄荷凤最后提醒，针对后代的糖尿病预防并不只是女生的责任，男生也一样要控制代谢，“一定要在身体状况正常的情况下再考虑生育”。
用表观遗传学解开人类长寿密码
从经典孟德尔遗传学和分子遗传学引入，石雨江表示，关于 “You are more than your DNA”这个概念是一个发展的过程。现在给出这个概念，并不意味着我们忽视经典遗传学的重要意义，而是回过头来看，“其实遗传有受到表观遗传的调控”。
与金力校长研究的表型组学一起，表观遗传学与表型组学是复旦学术上面两个主要的桥头堡，在现代生物学中发挥着越来越主要的作用。在现场，石雨江用表观遗传学和人的生命起源，成长和衰老的三个例子揭开人类的长寿密码。
遗传学研究主要是围绕DNA序列信息进行研究，而表观遗传学则主要是研究DNA序列非依赖性的遗传调控。表观遗传学与癌症发生、发展和转移有何关系？癌症通常被认为是个遗传病，但现在大家比较接受癌症某种意义上也是个表观遗传关联性疾病。在众多的肿瘤表观遗传学研究中，DNA甲基化的改变作为一个影响因素，可以直接导致癌症的产生。“表观遗传是可逆的，甲基化这个‘开关’可去掉、可加上，可以控制甲基的效果，影响人体内部的致癌因素。”
表观遗传学和人的衰老关系是石雨江在复旦正在聚焦做的研究。衰老从什么时候开始？“真正的衰老在受精卵受精以后”。DNA的寿命由谁决定？石雨江觉得应该归功于表观遗传。如果将DNA比作一把小提琴，表观遗传则是演奏的琴谱。衰老不是DNA突变引起，而是表观遗传错乱引起。逆转错乱的表观遗传信息，或许就能让人“返老还童”，良好的运动和饮食习惯能够有助于此。
“老龄化将是本世纪下叶的一个社会痛点。”石雨江和团队选择用表观遗传学来做长寿研究，“我想把我下半生的研究集中到健康长寿领域，和时间赛跑，和我的衰老赛跑”。
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主讲人介绍
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黄荷凤
中国科学院院士
复旦大学生殖与发育研究院院长
复旦大学附属妇产科医院生殖医学中心主任医师
主要从事妇产科和生殖医学临床和基础研究，主要研究方向为生殖医学和生殖遗传，在Nature、Nature Medicine和PNAS等杂志发表论文300余篇，以第一完成人完成国家科技进步奖两项。2017年当选为中国科学院院士，同年被授予英国皇家妇产科学院荣誉院士；2018年11月当选发展中国家科学院院士；现任复旦大学生殖与发育研究院院长，复旦大学附属妇产科医院生殖医学中心主任医师。黄荷凤院士还先后担任973首席科学家，十二五国家科技支撑计划牵头人，863项目负责人，国家自然科学基金基础科学中心共同PI、重大国际合作项目负责人，国家重点研发计划重点专项负责人，教育部“生殖遗传”重点实验室主任，上海市胚胎源性疾病重点实验室主任，中国妇幼保健协会副会长，国际生殖遗传学会（ISRG）创会理事等。
石雨江
复旦大学特聘教授
复旦大学生物医学研究院PI
主要从事表观遗传学前沿研究并作出了开创性贡献：发现了第一个组蛋白去甲基化酶LSD1/KDM1A，开创并奠定了组蛋白去甲基化的生物化学与生物物理学基础，并对其生物学功能的阐明作出了关键性的贡献，激发了表观遗传学领域后续一系列Jumonji结构域组蛋白去甲基化酶与DNA甲基化胞嘧啶氧化酶TET蛋白的发现；近年来，在DNA去甲基化酶TET蛋白家族的发现及其在干细胞与癌症中的功能研究领域取得了开创性成果，推动了表观遗传学的快速发展；此外，在组蛋白与DNA去甲基化的转化医学研究领域（特别是表观遗传学与肿瘤、代谢性疾病、神经发育与疾病的交叉领域）取得了多项重要研究成果，具有转化应用潜力。发表研究论文60余篇（其中Nature与Cell 主刊共10余篇，CNS子刊共20余篇）。
组 稿
校融媒体中心
文 字
朱宸颉、谢鑫
摄 影
罗鹏飞
责 编
章佩林
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