Aging Cell：调节Aβ产生和降解的新途径被发现

在体内，没有APP或AICD的小鼠大脑中IDE表达降低，这与人类AD大脑中APP表达水平和IDE表达的显著相关性一致。

目前，全球估计有超过5千万人患有老年痴呆症。老年痴呆症（AD）是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，是老年人最常见的痴呆原因。淀粉样蛋白-β（Aβ）肽在脑组织中过度积累和聚集，导致细胞外衰老斑块的形成，被认为代表了该病以突触丧失和神经元损伤为特征的最初病理过程。

Aβ肽是I型跨膜淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶连续加工的产物，APP是一个保守蛋白家族的成员，包括APP样蛋白1和2（APLP1和APLP2）。除了淀粉样蛋白APP加工途径外，APP可以在主要的α-和γ-分泌酶依赖的非淀粉样蛋白裂解级联中被裂解，排除Aβ肽的生成。

在生理条件下，Aβ的产生和降解之间的紧密平衡是防止病理性Aβ积累的必要条件。最近，研究人员在Aging Cell发文，研究了主要的Aβ降解酶之一的胰岛素降解酶(IDE)是如何被调控的分子机制，以及淀粉样前体蛋白(APP)的处理和Aβ的降解是如何在一个调控循环中被联系起来以实现这种平衡的。

在APP或Presenilin缺失引起的Aβ生成缺失的情况下，IDE介导的Aβ降解减少，伴随着IDE活性、蛋白水平和表达量的降低。在仅表达截短的APP，缺乏APP胞内域(AICD)的细胞中也得到了类似的结果，表明AICD促进IDE的表达。

反过来，APP过度表达介导IDE表达增加，与过度表达C50，代表AICD的截短APP的细胞得到了相似的结果。

APP过度表达可能导致IDE表达的增加

除了这些遗传方法，研究人员还通过AICD肽孵化和γ-分泌酶的药物抑制来调节IDE的表达和启动子活性。这些结果也在利用CRISPR/Cas9 敲除APP和Presenilin的SH-SY5Y细胞中得到证实。

在体内，没有APP或AICD的小鼠大脑中IDE表达降低，这与人类AD大脑中APP表达水平和IDE表达的显著相关性一致。

因此，该研究结果表明，Aβ的产生和Aβ的降解之间形成了紧密的联系，AICD通过IDE促进Aβ的降解，而IDE本身也通过降解AICD限制了自身的产生，形成了一个调节循环。

参考文献：

ER Anna A. Lauer et al. Regulatory feedback cycle of the insulin‐degrading enzyme and the amyloid precursor protein intracellular domain: Implications for Alzheimer’s disease. Aging Cell (2020). DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13264

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