PLOS Med | 近130万人数据提示：胰岛素抵抗和精神分裂症居然有共同的作用机制！

精神分裂症是一种复杂的行为和认知综合征，主要特点是感知和认知的紊乱。虽然精分的终生患病率约为0.4%，但在全球范围内有疾病负担很重。其中，精分患者心肌代谢紊乱发病率比普通人群高30%，是导致这些患者过早死亡的主要因素。

通常，精神分裂症患者的心肌代谢紊乱被归结为抗精神病药物的不良影响或不良生活方式因素，如缺乏运动和饮食习惯等，但上述机制并不能完全解释该现象。此外，最近的病例对照研究荟萃分析表明，空腹胰岛素升高、甘油三酯升高和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇低，即胰岛素抵抗，与相对年轻的抗精神病无症状患者的首次发作性精神病（FEP）有关。

横向来看，上述因素也与年轻成年人的精神病症状有关。因此，虽然既往认为胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的重要危险因素，但有学者认为可能与精神分裂症有因果关系，或与精神分裂症有共同的病理生理机制。

目前，已有少量证据表明，炎症或许是精神分裂症和心脏代谢疾病共同的机制。那么，炎症是否会是精分和胰岛素抵抗的“连接点”呢？为此，来自英国剑桥大学精神科的研究人员开展了随机试验，旨在研究是否有遗传证据表明胰岛素抵抗和7个相关的心脏代谢特征可能与精神分裂症有因果关系，以及是否有证据支持炎症是心脏代谢紊乱和精神分裂症的共同机制。

研究人员使用了来自6个大型联盟关联研究的汇总数据，分别是葡萄糖和胰岛素相关性状联盟（MAGIC）的全基因组，参与者为108557人；糖尿病遗传学复制和元分析（DIAGRAM）为435387人。全球血脂遗传学联盟(GLGC)为173082人；人体测量特征遗传调查(GIANT)为339224人；精神病基因组学联盟(PGC)为105318人；以及基因组流行病学中的心脏和衰老研究队列(CHARGE)为204402人。

对上述参与者进行了两个样本的单变量和多变量孟德尔随机化（MR）分析，以测试：（i）10个心脏代谢性状（代表胰岛素抵抗表型的空腹胰岛素、高密度脂蛋白和甘油三酯，以及7个相关的心脏代谢性状，低密度脂蛋白、空腹血浆葡萄糖、糖化血红蛋白、瘦素、体重指数、糖耐量和2型糖尿病）可能与精神分裂症有因果关系；（ii）炎症是否可能是这些表型的共同机制。

总的来说，研究结果并没有发现有统计学意义的证据支持心脏代谢特征和精神分裂症之间的因果关系，或者反之亦然。然而，基因预测的炎症相关的胰岛素抵抗表型（如空腹胰岛素升高（Wald比OR=2.95）和高密度脂蛋白降低（Wald比OR=0.55）与精神分裂症相关。

在校正CRP后，这些关联的证据在多变量MR分析中减弱为零，表明上述胰岛素抵抗和精神分裂症之间的关联可以完全由炎症解释。也同时提示我们，炎症和免疫途径可能代表了预防或治疗精神分裂症和合并胰岛素抵抗的新的治疗目标。

综上，该研究结果支持炎症作为胰岛素抵抗和精神分裂症的共同机制作用。

原文出处：

Perry BI, et al. The potential shared role of inflammation in insulin resistance and schizophrenia: A bidirectional two-sample mendelian randomization study. PLoS Med. 2021 Mar 12;18(3):e1003455. doi: 10.1371/journal.pmed.1003455.

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