那场流感疫苗闹剧：美国人搞错了病原体，竟然还接种了30万人！

陶医生按：

目前为止，对于这场百年未有之大疫，世界卫生组织仍然强调：治疗新冠感染还没有特效药，唯一可能有效的只有瑞德西韦。该药正在我国开展最严格的临床试验，4月27号才能公布临床试验的结果。

中国通过壮士断腕的强力防疫措施，目前已经完全控制住了全国疫情，全国每日的新增病例数已经跌落到百人以内，获得世界卫生组织高度肯定。然而，其他国家很难复制中国的防疫措施，日本、韩国、意大利、法国、美国、澳大利亚、伊朗等国家的疫情已经处于快速上升期，类似1月底的武汉。

新冠疫情的全球大流行已成定局。没有特效的治疗药，要救局，只能寄期望于疫苗了。一般来说，一种新疫苗的研发，通常至少要5～10年，也不是必定能成功的。
但是，现在是全人类面对重大疫情的危急时刻，目前的生物技术已取得重大进步，在保证安全性的前提下，疫苗研发速度大大加快还是完全存在可能性的。
不过，历史上关于疫苗研发和生产都出现过不少闹剧或事故，所以我们在加速研究新冠疫苗的过程中，很有必要复习历史，戒骄戒躁，争取一气呵成，没有破绽也不留遗憾。
下文复习100年前那场死亡3000万～5000万人的世纪大流感中，美国人是如何手忙脚乱研发疫苗却又漏洞百出的。

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早期“病急乱投医”


1918年史上最可怕的流感大爆发，最终全球有三分之一的人口感染，5千万人死亡。作为全美最大的城市，纽约市这年秋天面临前所未有的危机：每天官方报告的新增感染4-5千人，死亡高达600人。
10月2日这一天，纽约市卫生系统负责人Copeland医生在例行的媒体见面会上宣布了一个令人振奋的消息，卫生局下属的实验室，在主任 Park的领导下研发出了可以预防流感的疫苗。
10月12日，Park在纽约医学杂志上公开了疫苗研发的细节。他们从病人身上分离到流感嗜血杆菌，它是1892年由Pfeifer博士在瘟疫中发现的，所以又叫Pfeifer氏菌。
他们推测Pfeifer氏菌是这次流感的罪魁祸首，于是培育了Pfeifer氏菌，加热灭活后，动物注射可以产生抗体。在几个实验室工作人员身上试验，发现有免疫反应。没有更多的试验，纽约市卫生部门决定将疫苗发放给天然气公司14000名员工和美国钢铁公司275000名员工注射，以及供私人医生使用。
流感是病毒引起的，美国却乌龙把细菌做成了疫苗

Tufts医学院的Leary教授又进一步改进了Park疫苗的生产工艺，包括三株Pfeifer氏菌，通过灭活和化学处理，产品质量更加稳定，得到了广泛的应用。
随着疫情的进展，人们对Pfeifer氏菌导致流感的信心下降，开发的疫苗大多是混合物，将常见的肺炎球菌和链球菌纳入。最有名的是梅奥医学中心的Rosenow教授开发的多组分疫苗。
Rosenow教授认为流感的致病原因有争议，但细菌疫苗至少可以用来预防二次感染。而且，疫苗的组分要与当地病人分离的细菌保持一致，并随着疫情的进展不断调整成分。
Park，Leary和Rosenow的疫苗是当时使用最广泛的疫苗。但是，美国当时的疫苗开发并没有统一的标准，严谨程度也大相径庭。美国各地的私人诊所，医学院，制药公司等都是八仙过海，各显神通。
比如，匹兹堡医学院根据Park的方法，分离了13株Pfeifer氏菌，制做了疫苗，在几只动物和2个人身上做了试验，即交付红十字会发放给了匹兹堡的居民。从研发到发放只用了一个星期的时间。
据记载，布鲁克林的一个名叫Horance Greeley私人医生，自制了8升疫苗，并通过同行在病人中广泛使用。
制药公司储存的，针对其他病的疫苗，在恐慌情绪下，也都供不应求，甚至需要给销售回扣才能拿到货。
一个叫Exner的医生给430个工人接种了六年前开发的肺结核疫苗，宣称无一人感染流感，并批评开发新的疫苗是浪费时间。基于这个结果，一个叫Far Rockaway的小镇给7000居民提供了这个肺结核疫苗。


疫苗乱象引起警觉


疫苗使用的乱象很快就引起了科学家和卫生部门的警觉。这些形形色色的疫苗，大多数在媒体上宣称有效。
美国公共卫生官员（Surgeion General）Rupert Blue针对这一现象发布了公开警告：当前使用的疫苗都是试验性的，提醒公众注意。这样，证明疫苗有效的证据就变得非常重要。
然而，什么叫有效，医学专家始终无法达成一致。当时，有效的证据大多类似于上面提到的，宣称肺结核疫苗有效的Exner医生那样：接种人群的感染率比未接种人群的感染率低。
随着时间的推移，质疑疫苗有效性的报道越来越多。

罗德岛州的Barnes报道，如果排除那些隔离在学校，感染风险低的儿童，Leary疫苗没有显示任何保护作用。
纽约州卫生部门科学家Wadsworth也发现，无法分辨Park疫苗的效果和感染风险低的因素，因为有效的数据大多来自隔离措施严格的人群。而且，试验人群信息越全面的试验，疫苗有效的几率越小。
有关疫苗有效无效的争论，分水岭的研究来自美国公共卫生科学家George McCoy领衔的团队。
他们非常小心地设计了试验，测试了最广泛使用的Rosenow疫苗。试验中，他们在同一个精神病院，使用了单批次疫苗。分组时考虑了年龄，性别。为了平衡感染风险，每个病房的病人交替入组。试验结果表明Rosenow疫苗没有任何保护作用。
当年美国公共卫生年会上，George McCoy首先开炮，向听众展示了Rosenow疫苗无效的研究。Rosenow在会上也做了辩护，展示了疫苗有效的证据。权威医学杂志JAMA发表了他们二人的文章，但是在评论中指出Rosenow的研究比较模糊，缺乏关键的细节。
在这之后，至少专业杂志有关疫苗研究的结论更加谨慎。


反思和制度建设


在这场争论中，最早推广Pfeifer氏菌疫苗的Park展示了自我纠错的勇气，与George McCoy一起，成为否定细菌疫苗的，发声最多的专家。

二位科学家意识到影响疫苗试验的因素太多，没有试验标准，就没有可靠的证据。比如，许多疫苗试验，接种的人群多是在疫情爆发的后期，而对照组主要是前期未接种的人群。疫情爆发的后期，病毒已经感染了易感人群，留下来的人群抵抗力本来就比较强，所以疫苗的效果不可靠。
Park和McCoy最终推动美国公共卫生协会制定了疫苗试验的4条标准：
1）接种和未接种的人数必须相当；
2）两组的感染风险必须相当，主要考虑因素包括年龄，性别和暴露史等；
3）试验期间，两组的暴露时间和强度必须相当；
4）两组的试验必须在疫情爆发的同一时期进行。
这一标准很快就被同行接受，人们逐渐达成共识：1918年爆发的流感可能不是细菌引起的（直至1933年才确定是病毒性流感），细菌疫苗对流感二次感染的保护作用也没有可靠的证据。

McCoy在1919年发表的一篇综述中提到，这个标准的制定是参考了英国有关伤寒和霍乱疫苗研究文章。
英国是“双盲，随机，安慰剂对照”为核心的现代临床设计理念的发源地。这些理念建立不是一蹴而就的，而是一个进化和逐步完善的过程。美国疫苗研究的4条，结合实践，对英国早期临床设计进行了修订，可以算是现代临床设计的启蒙文件之一，具有重要的历史地位。

二战之前几十年内，一直是美国疫苗研究的金标准。直到1943年，美国才进一步提高了标准，开展了第一个“双盲，随机，安慰剂对照”的疫苗临床试验。


结语


100年前的条件和科学水平与当前无法相比，但以William Park为代表的美国科学家所展示的勇于纠错，实事求是的精神永远不会过时。特别是事后的反思和制度建设值得我们学习。
有人说多难兴邦，如果不会反思，没有制度建设，那就只剩下多难了，何来兴邦？

参考文献1. Eyler JM.The fog of research: influenza vaccine trials during the 1918-19 pandemic. J Hist Med Allied Sci. 2009 Oct;64(4):401-28
（完）
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