抗病毒药物和疫苗是怎样炼成的

庚子之春，一场突如其来的新型冠状病毒肺炎疫情，牵动全球。随着疫情发展，双黄连、阿比朵尔、瑞德西韦等有可能预防和治疗的药物持续引来各方关注。

对抗新型冠状病毒药物的研发进度到底如何？抗病毒药物作用机理如何？为什么难以有特效药？针对普通人群的预防性疫苗进展如何？让我们从科学客观的角度来分析了解。

目前对抗新冠病毒的药物研发进展的实际情况如何？

据目前公开信息分析，本次新冠病毒相关药物的研发主要集中在新药和老药新用两个工作方向：

01  新药研发的进展

新药研发是一个漫长的过程，根据我们的了解，目前针对冠状病毒药物研发方向和进展情况不一：

2003年SARS流行期间曾启动过冠状病毒药物研究，包括钟南山院士牵头了广东省科技攻关项目“防治SARS药物siRNA研究”，在推进应用细胞实验所筛选得到的双链RNA小分子后，对SARS冠状病毒感染模型（20只恒河猴）进行体内药效实验，但后续研发未再实质推进；

瑞博生物作为国内小核酸技术和小核酸制药产业的主要开拓者，在已经完成抗乙肝病毒小核酸药物临床申报的基础上，针对本次新型冠状病毒，启动了小核酸设计、筛选、攻毒活性验证等系列工作。目前已完成针对新型冠状病毒的小核酸候选化合物的设计和其他生物信息学工作，并开始合成，有望2-3周内完成小试生产，提供开展各种体外体内试验的候选药物分子。

复旦大学姜世勃团队根据抗HIV多肽药物的研发经验,相继研发了抗SARS、抗MERS的多肽类融合抑制剂-HR2P，并在2019年研发了广谱抗冠状病毒多肽-EK1，同时证明了冠状病毒刺突蛋白的HR1区域是一个重要且保守的药物作用靶点。但该候选药物距离进入临床治疗阶段仍十分遥远。

02  老药新用

研发全新的抗新冠病毒药物耗时长、进展慢，无法满足目前疫情防治的紧迫需求，更现实的选择就是老药新用——筛选出可能有效的已上市药物或开发成熟的在研药物，基于已有的研发数据及安全性判断，申请实施人体临床研究。目前国内研究机构通过体外细胞试验筛选出多种有抑制作用的潜在药物。

需要说明的是，体外细胞试验在药物开发过程中仅是早期筛选的工作环节之一，其结果仅能为后续研究指示方向，绝不能与针对人体疾病特异性的治疗效果划上等号。这些被认为“可能有效”的抗病毒药物并未经过严谨临床试验，历史数据与个体经验也不足以证实其对本次疫情的有效性。截至目前，已有28项针对新型冠状病毒的药物临床研究在中国临床试验注册中心登记启动。

目前对本次新型冠状病毒没有任何特定的治疗药物。国家卫健委根据过往病毒性疾病的诊疗经验，在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中推荐试用的药物有：α-干扰素（雾化吸入），洛匹那韦/利托那韦（口服剂），利巴韦林（静脉注射），相关辩证诊治的中医治疗方案。

另一款作用于生成病毒RNA的聚合酶抑制剂瑞德西韦，被认为是最具潜力的治疗药物。瑞德西韦最早是美国吉利德公司针对埃博拉病毒研发的一款药物，已在国外完成一、二期临床试验，药物安全性已获验证。由于新型冠状病毒与埃博拉病毒在生成病毒RNA的聚合酶方面具有机制的相似性，因此近期美国一名新型冠状病毒肺炎感染者在病情恶化后使用了瑞德西韦进行治疗，其临床状况获得迅速有效的改善。目前中日友好医院已在武汉牵头开展该药治疗新型冠状病毒肺炎的三期临床试验。

要从已有的药物中找到能针对新病毒有效的药物，对其临床效果下结论尤其要谨慎，还是要通过对病毒致病以及药物作用机制的深入研究来为老药新用提供坚实的基础。因此，无论是科技部已经启动的“新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关项目”、还是国家自然科学基金委员会发布的“新型冠状病毒溯源、致病及防治的基础研究”项目，均未将抗病毒药物研发列为当前的优先工作，而是围绕新型冠状病毒感染的病原学、流行病学、发病机制、疾病防治等相关重大科学问题，开展基础性、前瞻性的研究工作。

03  抗病毒药物的作用机制及代表药物

病毒是病原微生物中最小的一种；病毒的核心是核糖核酸 (RNA) 或脱氧核糖核酸 (DNA)，外壳是蛋白质，不具有细胞结构。病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制，最终通过感染人类细胞、侵犯组织器官从而引起急性（如流感、本次新型冠状病毒肺炎等）、慢性（如乙肝、丙肝、艾滋病等）以及潜伏性的感染疾病。

根据国际病毒分类委员会的统计，目前全球发现的病毒数量已经超过3,600种，而对人类健康构成威胁的超过1,200种。冠状病毒属于一大类病毒，已知可感染人类的冠状病毒有6种，包括了导致SARS、MERS的均属冠状病毒。新型冠状病毒属于冠状病毒的一种特别毒株，经过了跳跃突变，在一种或多种与人接触的动物体间传播后最终传染给人。目前，不同来源的病毒样本的基因组高度相似，表明该病毒很可能只是发生了一次跳跃突变，也暂未发现病毒从动物身上反复去感染人的证据。

新型冠状病毒主要通过结合人类口腔、鼻腔中大量分布的粘膜细胞上血管紧张转化酶2 (ace2) 受体感染人类，具体的感染和复制过程示意图如下：

图表来源：Ludovic Dorel：STUDY OF CXCR4 INPUT INHIBITORS; HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ENTRY CORECEPTOR，国投招商在hiv示意图基础上加入已知新冠病毒机制

过程步骤释义：

(1) 病毒识别并吸附到宿主细胞的表面；

(2) 通过宿主细胞膜穿入易感细胞，并在细胞内脱去包裹在外的蛋白质外壳；

(3) 病毒RNA经水解生成早期调控蛋白及核酸多聚酶，经逆转录过程生成病毒DNA；

(4) 病毒DNA经整合酶作用，成为宿主细胞DNA信息的一部分；

(5) 合成后期的结构蛋白；

(6) 生成病毒RNA,合成病毒基因组；

(7) 宿主细胞再将上述重新生成的病毒RNA和蛋白酶组装生成子代病毒；

(8) 易感细胞释放子代病毒，从而完成一个病毒复制周期。

抗病毒药物主要针对病毒感染的机制和途径来设计开发，包括干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。根据上图的不同作用机制，目前主要的抗病毒药物分为以下几类：

预防性疫苗的研发进展？

与抗病毒药物应急治疗的作用不同，疫苗可以针对普通人群更为有效地控制阻断病毒的感染和传播，因此各国纷纷启动了新型冠状病毒疫苗的研发。中国疾控中心成功分离了首株新型冠状病毒毒种，为疫苗研发奠定基础。

目前疫苗研制有两种思路，一种是传统的减活、灭活疫苗，另一种则是基因工程疫苗，包括病毒载体疫苗和通过信使RNA或DNA表达抗原的核酸疫苗。

曾成功完成亚洲第一个获批上市埃博拉病毒疫苗的康希诺已经接受天津市委托开展新型冠状病毒多种疫苗临床前评价项目，对于可能快速满足应急的多种疫苗技术进行评估，包括病毒载体疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗等关键技术。上海斯微生物正在利用mRNA合成平台推进新型冠状病毒疫苗研发，争取在40天内完成样品的生产和制备，尽快推向临床。

尽管mRNA疫苗已成为国内外疫苗研发的热点领域，但其有效性仍未有产品真正经过抗击传染病的实践检验。包括美国、澳大利亚和加拿大等科研机构和药企也在利用不同的新型技术平台开展新型冠状病毒疫苗的研发。

抗病毒药物的研发有多难？

01  急症难有药

不同种类的病毒有着不同的结构形态和基因特性，使得抗病毒药物的开发无法毕其功于一役而必须持续深入推进。尤其是在面对SARS、MERS以及本次新型冠状病毒等急性流行性疾病，相关特异性治疗药物的开发面临特殊困难。通常药物的研发从前期筛选到付诸临床完成人体验证、大规模生产需要耗时数年，而这类突发性疫情往往爆发时间通常仅有数月，使得特异性药物的开发很难赶上疫情发展。

以SARS为例，2003年SARS疫情中所有病人就没有任何特异性的抗病毒药物使用；一旦疫情结束，为防止病毒泄露，直接使用病毒的项目几乎全部被停掉，药物研发也因缺乏病毒开展实验论证等难以深入推进，导致目前也没有SARS治疗药物研发成功。

至于疫苗的研发，目前启动的工作均处于临床前研究的早期阶段。预防性疫苗是对健康人群进行保护，安全性要求非常高。即使利用目前热门的mRNA疫苗技术可以快速构建候选疫苗、试制样品，但是医学伦理要求必须在动物和健康人群上进行安全性和有效性测试，这一过程无法加快，候选疫苗的副作用需要历时长久才能显现，而人类免疫系统也需要时间产生抗体以显示疫苗是否真正有效。

02  病毒变异提升药物开发难度

新型冠状病毒、SARS、MERS以及HIV病毒均为RNA病毒，存在变异的可能性。

以HIV病毒为例，目前FDA已批准30余种HIV-1药物上市，其中17种逆转录酶抑制剂，11种蛋白酶抑制剂，1种细胞表面受体抑制剂，1种整合酶抑制剂以及1种融合抑制剂，涉及到HIV病毒作用机制的方方面面，但是还没有一种药物可以完全抑制HIV病毒感染，并且由于病毒突变还很容易出现耐药性，又进一步加大药物开发的难度。

03  抗病毒药物成功需要全面深刻理解病毒基因组信息

近年来抗病毒药物成功的案例来自于以吉利德公司为代表的开展研发HCV丙肝病毒系列药物。

以吉利德公司为例，在2011年以110亿美元代价取得当时已进入三期临床阶段的HCV药物索磷布韦，并于2013年底将该产品成功上市；随后四年更是持续更迭连续上市了四代丙肝药品，真正实现治愈丙肝，改写人类重大疾病的治疗进程。HCV药物的研发正是基于对HCV病毒基因组信息的持续深入理解，选择有效靶点，设计合理作用机制，从1989年人类首次发现HCV病毒到真正取得对HCV病毒的战役胜利，其间耗时20余年。

人类和病原体长期共存，病毒和病菌也在不断进化，人类和病毒斗争将持续进行。本次新型冠状病毒疫情的爆发，也显示出我国对于病毒以至传染病的基础研究投入和支持不足，新型的抗病毒药物缺乏有效的实验论证机制支持，同时国家在药物临床前开发的储备性支持不足，对未来可能出现的疫情尚缺乏充分应对和准备；从更长远来看，国家还要积极引导社会资本来介入和支持，协助推动抗病毒药物的研发从实验室走向产业化、打通临床应用的路径。

参考资料：
1.  国家卫生健康委：新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（第五版）
2.  财新：新药和疫苗远水难救近火 专家吁政府长期投入
3.  澎湃：清华药学院院长丁胜：新型冠状病毒药物疫苗研发难在哪
4.  药渡：HCV药物研发进展综述：丙型肝炎与抗丙肝药物
5.  Ludovic Dorel：STUDY OF CXCR4 INPUT INHIBITORS; HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ENTRY CORECEPTOR.

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