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重磅!首份新冠肺炎死亡患者病理报告发布


首份新冠肺炎死亡患者病理报告发布,病理特征与SARS、MERS非常相似|科研圈日报


· 新型冠状病毒

首份新冠肺炎死亡患者病理报告发布,病理特征与 SARS、MERS 非常相似

图片来自论文

2 月 17 日,中科院院士、解放军总医院第五医学中心(302 医院)教授王福生领衔的团队,在《柳叶刀·呼吸医学》期刊上发表了首份新冠肺炎死亡患者病理报告。这项病理分析通过对一位新冠肺炎死亡患者进行微创病理检查获得,而非完整尸检,这与 2 月 16 日在武汉金银潭医院开展的两例新冠肺炎死亡患者的遗体解剖病理诊断有所不同。
 
在最新研究中,王福生团队通过在患者死后穿刺获取组织样本,分析了一名死于新冠病毒严重感染伴严重急性呼吸综合征患者的病理特征。活检样本取自患者的肺、肝和心脏组织。

研究团队在论文中写道:“2019冠状病毒病病理特征与严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒感染非常相似。

具体而言,研究人员认为 X 线片显示患者肺炎进展迅速,左肺和右肺之间存在一些差异。此外,肝组织显示中度微血管脂肪变性和轻度小叶活动,但没有确凿的证据支持新冠病毒感染或药物性肝损伤是病因。心脏组织未见明显组织学改变,提示新冠病毒感染可能不会直接损害心脏。


虽然不推荐常规使用皮质类固醇治疗新冠肺炎,但研究组根据对肺水肿和肺透明膜形成的病理诊断,重症患者应考虑及时、适当地使用皮质类固醇和呼吸机支持,以防止 ARDS 的发生。同时,淋巴细胞减少是 COVID-19 患者的常见特征,这很可能与疾病严重程度和死亡率有关。
 
论文作者强调,该研究符合中国国家卫生健康委员会的规定和赫尔辛基宣言,将有助于了解新冠肺炎的发病机制,并改进这种疾病的临床治疗策略。the Lancet,科学网)

《中国科学报》记者专访了我国临床病理学界唯一一位院士、目前奋战在武汉疫情防控一线的卞修武。

《中国科学报》:从病理科医生角度看,对尸体进行病理解剖有何重要性?


▲ 卞修武:

要彻底获悉患者体内病原体(病因)情况和死亡原因,尸检是最好的材料来源。所以,我们应该依法开展规范的尸检工作,动员遗体捐献。


尸体解剖是疑难和新发疾病诊断与研究的最基本和最重要方法,也是“最后诊断”方法。临床诊断对不对?治疗上需要如何改进?尸检及对样本进行相应的检测和诊断,是目前揭示疾病“真相”的最权威手段。


除了病因学和流行病学研究,通过病理解剖检查,可以系统分析疾病的病理改变特征和变化规律,能够发现病因、直接证明病原体(如病毒)在器官、组织中分布和定位,揭示病理改变与影像学、临床表现之间的关系,揭示发病机理,分析直接的死亡原因和诊疗经验教训,提高临床救治水平和防控效果。


具体地说,尸检的重要作用主要有三个方面。


首先,能明确器官病变、分析发病机制和判断死因。通过大体观察、显微镜识别、免疫病理和分子病理检测,可以全面了解该病的脏器在整体、组织、细胞层面的基本病变特点和相关分子异常,特别是肺脏、心脏、肝脏、肠道、造血和免疫器官等部位的病变性质和严重程度,比如为什么病人血中淋巴细胞数量和比例异常,这对于分析发病机制和死亡原因,弥补国际上对该病的诸多未知,具有十分重要的科学价值和临床意义。


其次,能帮助分析播散途径,为防控措施提供有益信息。通过检测病毒在体内组织和细胞内分布,可以了解病毒的确切感染部位、主要靶器官组织,这是认识播散途径和靶器官的重要证据。


比如,粪便中有病毒成分存在,来源是什么?肠黏膜感染如何?睾丸受不受累及?会不会通过精液传播?这些都不还不清晰。


2003年,SARS肆虐期间,我国死亡患者的尸检病理结果为确定其病毒病因提供了重要的依据, SARS尸检就发现汗腺和肾脏等脏器受累及特点,也明确了病毒在体内的分布情况和患者的病理改变,为认识接触传播机理和多脏器功能衰竭救治策略提供了重要依据,为治疗和防控策略调整做出了重要贡献。


再次,能够准确诊断并发症,协助完善诊断规范,提升诊治水平。目前该病的确诊依据主要是采集咽拭子和支气管肺泡灌洗液进行新冠病毒核酸检测,这属于病因诊断,阳性说明有病毒存在或者说感染。


当肺组织(主要指上皮细胞)见到病毒颗粒,看到肺有炎症反应和病变性质,“肺炎”的病理诊断才能成立。


CT影像是临床诊断的重要依据,及时准确的CT诊断对于及早发现和采取适当的隔离措施,防止可能的传播,很有必要,但这不是病理诊断,也不是确诊依据。


很多年老体弱的患者得了这个病以后往往是死于肺部继发的真菌感染或者其他脏器并发症,这些需要生前活检或者死后尸检证明。


上面说的这些对于完善诊疗指南规范,具有关键性意义。


此外,尸体解剖的完整病理诊断可以验证、补充和纠正临床诊断,联系临床表现和CT特征及治疗过程,分析救治经验教训,提高今后的诊治水平。


《中国科学报》:如果进行病理解剖,需要与患者家属进行沟通么?如果不同意,我们会做吗?如果家属同意了,我们又该如何进行?我国在《传染病防治法》中对于尸检工作,是如何要求的?


▲ 卞修武:

按照《中华人民共和国传染病防治法(2013修订)》第十二条规定“在中华人民共和国领域内的一切单位和个人,必须接受疾病预防控制机构、医疗机构有关传染病的调查、检验、采集样本、隔离治疗等预防、控制措施,如实提供有关情况。”


第四十六条规定“为了查找传染病病因,医疗机构在必要时可以按照国务院卫生行政部门的规定,对传染病病人尸体或者疑似传染病病人尸体进行解剖查验,并应当告知死者家属。”


新冠肺炎是人类一种新发传染病,在肺和其他器官查找这一新病毒SARS-CoV2的存在、分布特点,是尸检的重要内容。


对有必要尸检的病例,需要与家属或法定监护人沟通,征得同意,签署知情同意书或遗体捐献等文件。不同意的,不予实施。诊断结果将来需要用于研究论文发表的,一般应该事先通过伦理审核。


《中国科学报》:之前,没有对尸体进行病理解剖,医疗机构的顾虑又是什么?


一般来说,哪些实验室可以开展尸体解剖工作?我们又如何避免尸检过程中的二次污染或扩散呢?对于尸检人员资质又如何要求的?


▲ 卞修武:

为何前期没有进行尸检,我想,原因可能是多方面的。


当初,对病因、传播途径和病原传染性的未知;后来,死亡病例增多,但针对这种传染病尸检工作具体规定没有出台;医疗机构主要精力集中在诊治,也怕尸检风险;国内缺乏符合生物安全要求的尸检室;等等。


我觉得,很大程度上是因为对这类疾病的病理检查的重视程度不够。


比如,几个版本的诊疗规范中,确诊依据都没有肺穿刺活检病理诊断(根据形态特点和原位病毒检测)。


在临床疑似、没有禁忌症进行这类传染病尸检对尸检室条件有明确要求(特别是防止空气途径传播的负压系统),并且要得到省级以上卫生行政部门部门指定。


病理标本的转运、制样、检测和观察也都需要安全防护。


这次疫情也警示我们,大型医疗机构和医学院校病理学科或相关学科应该高标准设置尸检室,区域医疗中心应该设置可以承担传染病尸检和病理样本处理、研究所应该医院病理科和环境的要求较高,特别是要有负压系统,要求进行性病理检测的设备等。


建设这样符合要求的尸检室需要相关部门审批,这样的审批工作也很复杂。


目前,经过与国家卫健委、重庆市、湖北省卫健委等部门沟通后,我们通过改建、新建负压尸检室,随时准备开展尸检工作。


全国第一、二例新冠肺炎遗体解剖完成,尸检为何如此重要?

来自 中国新闻周刊

2月16日凌晨3点50分,全国首例新冠病毒肺炎患者遗体解剖工作在武汉市金银潭医院顺利结束,由华中科技大学同济医学院法医病理学教授刘良及其团队完成,14小时后,他们又完成了第二例遗体解剖工作。


目前,两具解剖病理已被送检,以期揭示新冠病毒发病机制、病理特征及其相关临床之间的关联,这份备受期待的报告预计在10天后出炉。


“第一例遗体解剖的肺部结果已经出来了,可以看到肺部有渗出、变质的变化,但还需要更多资料来综合判断病理情况。”中国病理学专家、南方医科大学病理学教授丁彦青对《中国新闻周刊》说,他的团队曾在2003年抗击非典(SARS)期间完成世界首例SARS患者尸体解剖。


“我们还在继续工作中,需要集中精力。”18日上午10时许,刘良在个人媒体账号上发文“谢绝采访和打扰。”此前他在接受《健康时报》采访时表示,2 月 16 日的解剖工作主要是取材,“病毒要灭活,所以取材的组织要多泡一下。接下来会将切片放到显微镜下观察,看它的细胞结构,组织结构有什么样的变化。”有关新冠病毒感染和 SARS 的异同,刘良表示需要后续显微镜下以及病理、病毒学的研究。

 

18小时连续解剖两例遗体


2月15日晚9点,正在等待回复的刘良突然接到武汉市金银潭医院院长张定宇的电话,“有一个可以做解剖的了。”事后刘良回忆道,“国家、省市卫健委打破常规,先行动,然后下正式文”。


此前一天,刘良在个人媒体平台上“呼吁尽快开展新冠肺炎死亡个体尸体检验”,15日上午11点,刘良收到了国家卫生健康委员会医政医管局回复,获邀参加新冠肺炎病死病例尸检相关事宜会议,当时他“乐观估计尸检落地还需要2-3天”。


通知比预想来得更早,刘良紧急安排团队人员从武汉市各个角落汇集到医院。与此同时,金银潭医院专门腾出了一间负压洁净手术室,确保解剖的同时不让病毒扩散。


“这次尸检得以这么快进行,得益于家属的同意,我们尸检前专门为他(她)们默哀。”刘良写道。


这两例患者都出自上海医疗队管辖的病区。第一批上海援鄂医疗队是最早达到武汉的省队之一,对口支援金银潭医院,医疗队领队、上海市第一人民医院副院长郑军华介绍,即使在治疗过程中使用了人工肝、人工肾、ECMO等最先进手段,仍有一部分患者抢救困难、不幸去世,了解发病机制对一线治疗至关重要,亟待尸检报告的出现。


此次首例被解剖患者过世之后,郑军华团队经过两个多小时的沟通,家属在了解解剖意义后忍痛签下同意书。出于对死者和家属隐私的保护,郑军华只透露了两位过世患者都超过了55岁。


穿着令人呼吸困难的防护服等到凌晨1点多,刘良团队开始尸检,3点50分,首例尸检工作顺利结束。


“终于知道隔离防护服的厉害了。穿上不到10分钟,满头大汗,结果在干平时轻松可以干的活时,汗如雨下,呼吸困难,眼镜护目镜朦胧一片。像高原反应一样,第一例做到大半截,出现心慌头晕低血糖表现。一方面说明自己确实老了。但真的体会到医护人员的艰辛和付出。必须要向所有普普通通的一线医护战士致敬!”刘良在自己的个人媒体平台上写道。


第一例尸检结束后,刘良回家隔离休息2个多小时后,马上和团队成员总结并上报了尸检流程上可以改善的问题。16日上午11时许,刘良再次接到金银潭医院院长张定宇通知,“又有一例需要尸检。”急招队员,再次赶赴医院,当天下午4点开始解剖,6点半结束时,“浑身湿透”的刘良倍感寒冷,马上回家再次自我隔离,并记录下连续工作18小时的经过。

 

病理诊断是疾病诊断的金标准


刘良发出文字呼吁的当天,全国已经有累计确诊63946例,其中1382人死亡。新冠肺炎重症患者临床表现与2003年SARS相比,病情进展更快,部分病人缺氧发展明显,心脏损伤严重,但当时还没有对死亡个体开展系统性实体解剖及病理学检验。


“临床上如果想更好地治疗这些重症、危重症患者,需要对发病机制、患者身体状况有更多了解,这需要基础研究跟上,就是尸检和病理报告。武汉市肺科医院ICU主任胡明接受《中国新闻周刊》采访时说。


2003年SARS爆发后,病原体最初被认为是破坏力并不大的“衣原体”,但患者病情重、死亡率高,应用抗生素无效。南方医科大学病理学教授丁彦青完成首例SARS死者解剖后,结合当时在南方医院进行的4例尸检结果,综合判断病原体应为“病毒”,这为非典治疗提供了重要科学依据。


病理诊断是疾病诊断的金标准丁彦青对《中国新闻周刊》说,病理学界内部早在春节前后就开始在微信朋友圈呼吁“做病例尸检”。1月29日,中国科学院院士、陆军军医大学病理研究所所长卞修武就向中国疾病预防控制中心发出了《关于开展新型冠状病毒感染死亡病例尸检工作的建议》,当天国家卫健委通报全国确诊病例7711例,累计死亡170例。


新冠病毒肺炎在临床治疗过程中有许多问题还未得到科学解释。为什么上呼吸道病毒检测阳性远低于下呼吸道?患者肺部“磨玻璃样”病理学改变与其他的病毒性肺炎有何异同?后期病情进展迅速的原因和机制是什么?


“关于后期病情进展迅速、心脏受损严重,我和卞修武院士讨论过,参照SARS的病理结果,可能是细胞因子风暴引起的。”丁彦青解释说,2003年他首次在英国《病理学杂志》上提出“肺和免疫器官是SARS病毒攻击的主要靶器官”,2006年再发表“SARS发病免疫病理机制研究”,提出“促炎症因子”过度表达与SARS急性肺损伤及全身多器官的损害密切相关,也就是现在所说的“细胞因子风暴”。当组织细胞受损后,身体产生过度的免疫反应,分泌大量的细胞因子,导致机体组织细胞变性、坏死,血管通透性增强,血液和血浆外渗等。


细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放,进一步稀释血液并破坏血管,血压降低,导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。


“这些需要一定数量尸体解剖的病理研究,综合分析。” 丁彦青说,与SARS起病凶猛不同,这次新冠病毒肺炎潜伏期长,早期病症轻,需要选择不同病情的病例,例如治疗一段时间后突然病情加重而死亡的案例,可能会更全面地反映疫情整体情况。


据丁彦青介绍,中国科学院院士卞修武已在中部战区医院搭建了符合生物安全保护Ⅲ级标准的“帐篷式”尸体解剖室,为更好的开展新型冠肺炎尸体解剖作准备。“我国缺少针对甲类传染病的解剖室,这个问题现在已经很紧迫了,新冠病毒之后还将面临什么,我们不知道,但要做好准备,”丁彦青呼吁,“至少一个省要有一间生物安全保护Ⅲ级(BSL -3)尸体解剖实验室。


首份新冠逝者病理报告发布!王福生院士领衔,来自微创取样
来自:科学网
2月17日,中科院院士、解放军总医院第五医学中心(302医院)教授王福生领衔的团队,在《柳叶刀呼吸医学》期刊上发表了首份新冠肺炎逝者病理报告。
《中国科学报》发现,这项病理

分析通过对一位新冠肺炎逝者进行微创病理检查获得,而非完整尸检。
这与2月16日在武汉金银潭医院开展的两例新冠肺炎逝者的遗体解剖病理诊断有所不同。
王福生团队在论文中表示,总体来说,新冠肺炎传染性很强,有一定致命性,病死率为2%。严重时,可导致大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭。
然而,由于尸检或活检难以实现,目前尚无病理学报告。
在最新研究中,研究组通过在患者死后穿刺获取组织样本,分析了一名死于新冠病毒严重感染伴严重急性呼吸综合征患者的病理特征。
论文作者强调,该研究符合中国国家卫生健康委员会的规定和赫尔辛基宣言,将有助于了解新冠肺炎的发病机制,并改进这种疾病的临床治疗策略。
患者的治疗过程
2020年1月21日,一名50岁男子因发烧、寒战、咳嗽、疲劳和呼吸急促等症状于发热门诊就诊。
他曾在1月8日至12日去过武汉,1月14日(发病第1天)出现轻微寒战和干咳的最初症状,但没有去看医生,并一直工作到1月21日。
胸片显示,患者两肺多处斑片状阴影。通过取咽拭子标本,北京市疾病预防控制中心(CDC)于1月22日(发病第9天)通过反向实时PCR检测证实该患者有COVID-19。
患者立即被送进隔离病房,并通过面罩供氧。给予干扰素a-2b雾化吸入,洛匹那韦加利托那韦口服进行抗病毒治疗,莫西沙星静脉滴注以预防继发感染。
由于患者发生严重的呼吸窘迫和低氧血症,研究组给予甲基强的松龙静脉注射以治疗肺部感染。
服药后体温由39.0℃降至36.4℃,然而咳嗽、呼吸困难和疲劳并没有改善。
发病第12天,在最初症状之后,胸部x线片显示在两个肺中出现进行性浸润和弥漫的网格状影。
患者有幽闭恐惧症,多次拒绝进重症监护室接受呼吸机支持治疗,改为接受经鼻高流量氧疗(HFNC)(60%浓度,流量40 L/min)。
发病第13天,病人的症状仍无改善,但血氧饱和度保持在95%以上。
发病第14天下午,他的低氧血症和呼吸窘迫迅速恶化。尽管接受了HFNC氧疗(100%浓度,流速40 L/min),其血氧饱和度值还是下降到60%,并发生心脏骤停。
研究组立即对患者进行有创通气、胸部按压和肾上腺素注射治疗,但很不幸,抢救未成功。患者于北京时间1月27日18时31分死亡。
病理特征
活检样本取自患者的肺、肝和心脏组织。
组织学检查显示,双侧肺泡损伤伴细胞性的纤维黏液样渗出物(图A,B)。
右肺可见明显的肺细胞脱落和透明膜形成,显示患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS,图A)。
左肺组织表现为肺水肿伴透明膜形成,显示患有早期ARDS(图B)。
双肺可见间质单核炎性细胞浸润,以淋巴细胞为主。
肺泡腔内可见多核合胞体细胞,胞核大,双亲性颗粒细胞质,核仁明显,呈病毒性细胞病变样改变。
未发现明显的核内或胞浆内病毒包涵体。
新冠肺炎的病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染相似。
此外,新冠肺炎患者的肝样本显示中度微血管脂肪变性和轻度肝小叶和门静脉活动(图C),表明损伤可能由新冠病毒感染或药物性肝损伤引起。
间质内有少量单核炎性细胞浸润,但心脏组织无其他实质性损伤(图D)。
研究组对患者的外周血进行流式细胞术分析,发现CD4和CD8 T细胞数量显著减少,但其状态为超活性,HLA-DR和CD38双阳性率高。CD4 T细胞中的高刺激性CCR4+ CCR6+ Th17浓度增加。
此外,CD8 T细胞中含有高浓度的细胞毒性颗粒,其中穿孔蛋白阳性的细胞占31.6%,粒溶蛋白阳性的细胞占64.2%,粒溶蛋白和穿孔蛋白均为阳性的细胞占30.5%。
研究结果表明,T细胞的过度激活,表现为Th17的增加和CD8T细胞的高细胞毒性,部分说明了该患者为何发生严重免疫损伤。
总 结
研究人员提出,总而言之,X线片显示患者肺炎进展迅速,左肺和右肺之间存在一些差异。
此外,肝组织显示中度微血管脂肪变性和轻度小叶活动,但没有确凿的证据支持新冠病毒感染或药物性肝损伤是病因。
心脏组织未见明显组织学改变,提示新冠病毒感染可能不会直接损害心脏。
虽然不推荐常规使用皮质类固醇治疗新冠肺炎,但研究组根据对肺水肿和肺透明膜形成的病理诊断,认为重症患者应考虑及时、适当地使用皮质类固醇和呼吸机支持,以防止ARDS的发生。
同时,淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征,这很可能与疾病严重程度和死亡率有关。
论文链接:
https://www.thelancet.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S221326002030076X.pdf
(本报记者陈欢欢亦对本文有贡献)


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