小核酸药物技术发展现状与趋势：引领未来，机遇已现

1、 小核酸药物概述—引领生物医药变革

1.1 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著

讲到堪称生物医药第三次革命的核酸药物就不得不提到中心法则。中心法则是指 遗传信息从 DNA 传递给 RNA，再从 RNA 传递给蛋白质的转录和翻译的过程，以及 遗传信息从 DNA 传递给 DNA 的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法 则。核酸药物就是有别于传统药物，直接作用在 DNA 或者 RNA 层面的药物，本报 告重点分析在核酸药物中碱基较少（往往小于 30nt）的小核酸药物。

基于 RNA 和 DNA 的核酸药物较之传统药物更有优势。目前，小分子和蛋白质是生 物制药主流的两大类药物。小分子药物通过竞争性结合抑制靶蛋白，而基于蛋白 质的药物（例如抗体）可以与多个靶标高度特异性结合。相较于抗体药物，小核 酸药物可选择靶点更为丰富，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因，而 且短序列的一些核酸药物通常是可以进行化学合成，制备相对简单一些，更容易 保证合成可得性和批次间稳定性。

作为核酸药物中的代表，小核酸药物展现了极大的潜力，包含反义寡核苷酸（ASO）、 小发卡 RNA（shRNA）、小干扰 RNA（siRNA）。小核酸药物从基因水平开始治疗， 相比蛋白药物有明显的优势。传统小分子化合物的发现过程中，先导化合物的发 现存在比较大的偶然性，而小核酸药物的最大优势是，只需要针对小核酸药物的 基因开发合适的序列，就可以开发成为新的药物，该途径避免了研发过程中的盲 目性。确定了小核酸药物的靶标序列后，其流程较快，且耗时明显更短，而且小 核酸药物的生物特异性也是非常高的。多年来，小核酸的化学修饰与递送系统改 进不仅增强了特异性和功效，而且减少了副作用。近年来，小核酸药物因其独特 的优势已成为治疗各种疾病的有前途的工具。

1.2 小核酸药物的发展现状

小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA 干扰药物（siRNA，miRNA）， 由于 miRNA 目前尚无获批药物，故本报告将集中于 ASO 与 siRNA 这两类小核酸药 物的分析。从获批情况上来看，自小核酸类第一个药物 Vitravene 上市以来，小核 酸行业已经历了 20 年的时间，迄今为止一共有 10 个 RNA 的药物上市，而且由于 行业技术以及监管的逐步成熟，近年来小核酸类药物的审批有了明显的加速。2015 年以前小核酸领域仅有 2 款药物上市，在 2018 年至今，已经先后有 6 款药 物上市。

目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重 特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病 领域中将有不俗表现。

目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代 表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至 2019 年 底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销 售额已超过 1.5 亿美元。

2、 小核酸药物的作用机理与研发趋势

2.1 ASO 与 siRNA 药物作用机理（略）

2.2 ASO 与 siRNA 的管线研发现状

对于 ASO 药物，目前 ASO 药物全球研发尚处行业发展期，由于行业进入门槛较高， 全球实验室阶段后的项目不足 300 个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与肌肉 疾病。就行业集中度而言，头部公司 Ionis、Sarepta、WAVElife 等公司均有较 长时间的积淀，行业集中度相对较高。这主要是因为 ASO 药物体积相对较小、亲 水性较低，有一定的通过胞饮直接进入细胞的能力，行业早期大多采用对 ASO 直 接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而 更容易使得早期进入行业的企业形成专利。但是，近年来随着新型递送系统的出 现以及单纯化学修饰的 ASO 递送效率仍难以让人满意，一批以递送技术为切入点 的生物医药企业正在进入 ASO 领域。

对于 siRNA 药物，与 ASO 类似，目前 siRNA 药物全球研发尚处行业发展期，全球 实验室阶段后的项目大约 300 个，整体发展态势良好，其治疗领域主要集中于肿 瘤、神经与眼科。就行业集中度而言，头部公司 Alnylam、Dicerna、Arrowhead 等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。由于 siRNA 分子量相较于 ASO 更大，且电荷性更强，siRNA 更难依靠自身进入细胞，所以 siRNA 药物对于 载体的要求更高，这也是为何 siRNA 药物获批相较于 ASO 药物更晚的一大原因。目前，siRNA 领域头部的企业都基于自身的技术特点，有自己或者授权引进了递 送平台，递送技术是生物医药企业进入 siRNA 领域的一大切入点。

2.3 小核酸药物化学修饰发展趋势

天然存在的小核酸具有较差的稳定性和非常低的特异性，并且在体内具有许多副 作用。化学修饰是增强小核苷酸药物递送的有效方法之一。磷酸骨架，核糖部分 和碱基本身的修饰已被广泛采用，以改善寡核苷酸药物的类药物性质，从而增强 递送。

具体而言，利用修饰来改善寡核苷酸的药代动力学，药效学和生物分布。对于某 些治疗方式的功能性，还需要特定的修饰方式。例如，2'-OMe 和硫代磷酸酯（PS） 修饰的组合促进了与胆固醇结合的 siRNA 的全身给药，并在体内实现了有效的基 因沉默，例如 2'-OMe 和 2'-F 的组合已用于 ONPATTRO；采用硫代磷酸酯（PS）， 2'-OMe，2'-F 和 2'-deoxy 修饰的 inclisiran（ALN-PCSsc）亦被用于治疗高胆 固醇血症。目前，Alnylam，Arrowhead，Silence，Dicerna 等头部企业在自身 ASO 与 siRNA 管线成药性设计时都采用了多种化学修饰并用的方法以增加其药物 的成药性，并且随着对于核酸序列以及化学修饰认知的加深，对于核酸的化学修 饰也经历了从最早的不修饰到部分修饰，再到现在的全修饰。

目前，对于核酸的化学修饰经过了数十年的发展，已经发展出了 3 代技术。最常 用的化学修饰是第一代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯。膦酸甲酯不带电， 因此比天然 DNA 或 RNA 更具亲脂性，并且可以更好地穿透细胞。但是，甲基膦 酸酯的溶解度一直是个问题，常与膜结合，仅有较少修饰后小核酸能进入细胞质 内。因此，后续又产生了第三代 PNA、LNA 等技术。但这些技术或多或少仍有潜 在的肝毒性以及效率低下等问题，工业界与学界也意识到，化学修饰对于小核酸 药物递送十分重要，但如靶向性等大量问题单纯依靠化学修饰还是难以解决，最 终还是需要依靠递送系统。

2.4 小核酸药物递送系统发展概况

小核酸药物要想发挥效果，需要先克服诸如核酸酶降解、较短的半衰期、血液循 环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内体和溶酶体逃逸等一系列 挑战。虽然通过结合化学修饰，可大大降低了核酸酶稳定性和避免免疫识别，但 是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决 的问题，提升小核酸药物治疗的有效性和安全性，因此载体系统可谓是小核酸给药的重中之重。

目前针对 RNAi 给药，好的递送系统是解决挑战的重中之重，目前领先公司 Alnylam 获批的药物一款采用脂质体 LNP、一款采用 Galnac 递送系统。

3、 反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析（略）

目前全球上市的 ASO 药物一共有 8 个，这 8 个药物的作用机制也不完全一样。

3.1 Fomivirsen—开创 ASO 药物之先河

3.2 Mipomersen—降脂领域第一款 ASO 药物

3.3 Eteplisen—争议中前行的 ASO 药物

3.4 Nusinersen—第一款重磅炸弹

3.5 Inotersen—商业化上落于下风

3.6 Volanesoren—静待继续开花结果

3.7 Golodirsen 与 Viltolarsen—后续值得关注

3.8 ASO 成功的关键因素

总体来看，ASO 药物的商业化成功与否主要建立在两方面：1、对于疾病致病病 理的研究；2、本身的临床疗效。

在疾病致病病理的研究上，无论是 DMD51 号外显子还是 53 号外显子药物的出现， 还是针对 SMA 药物的出现，这些精妙的设计都是建立在对于疾病致病机理深入的 认知上，因此，未来 ASO 药物的蓬勃发展必然是伴随着疾病 Biology 的研究不断 深化，而近年来精准医学的发展正不断使得 Biology 研究加速。

从临床疗效出发，ASO 药品首先要能够满足患者为满足的疾病需求，主要是针对 传统药物难以治疗或者难以成药的疾病，比如 DMD、SMA 等疾病，其次是要尽可 能地做到减毒增效。通过化学修饰的方法可大大降低了核酸酶稳定性和避免免疫 识别，但仍不可避免地有毒性以及缺乏靶向性、效率低下等问题，导致了目前 ASO 药物一些常见的副作用，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解 决的问题，提升 RNAi 治疗的有效性和安全性。在化学修饰 ASO 药物的基础上增 加递送系统已经成为 ASO 药物发展的一大趋势，如 Ionis 将化学修饰的 ASO 与 GalNAc 递送系统进行结合，这其中最著名的就属诺华 2019 年 2 月获得的由 Ionis 开发的针对载脂蛋白 a（APOa）的药物 Pelacarsen。

脂蛋白 a（Lp（a））是一种高度致动脉粥样硬化、类似 LDL 的脂蛋白，通过二硫 键连接到载脂蛋白 a（Apo（a）），Apo（a）由 LP（a）基因编码。Lp（a）具有 促炎、促动脉粥样硬化和血栓形成特性，并已通过流行病学研究证实与心肌梗塞、 中风和外周动脉疾病相关。LP（a）的水平在出生的时候就已经确定了，和后天 生活方式无关，目前已有的降低胆固醇的药物也没法控制，目前全球约有 800-1000 万人群 LP（a）表达异常。

Pelacarsen 是用 GALnac 偶联的 ASO 药物，采用全 PS 骨架及 2’-MOE 修饰用来抑 制 Apoa 的 mRNA，从而 LP（a）的水平。

4、 siRNA 药物—每一部分都匠心独具

目前获批上市的 siRNA 药物有两款，分别为 Alnylam 治疗 haTTR 的 Patisiran 和 治疗急性肝卟啉症（AHP）的 Givosiran。由于与 ASO 药物相比，siRNA 药物由于 体积更大，且亲水性更强，较难直接通过细胞膜摄取，并且 siRNA 暴露血液会有 稳定性问题并造成免疫原性，因而无递送系统 siRNA 药物基本无法达到理想递送 水平。目前上市的两款 siRNA 药物主要采用的递送系统均为较成熟的递送技术脂 质体（LNP）与 GalNAc。

4.1 Patisiran-基于脂质体 LNP,实现 siRNA 药物零的突破

LNP 递送 siRNA 第一个成功上市的药物是 Alnylam 的 Patisiran。2018 年 8 月 FDA 批 准了 Alnylam 的 RNAi 药物 Onpattro (通用名 patisiran)，用于治疗转甲状腺素蛋白淀 粉样变性（haTTR）引起的神经损伤。由于 haTTR 疾病分析已在先前 Inotersen 介 绍部分中进行了分析，在此就不赘述。作为第一个上市的 siRNA 药物，无论是核 酸的修饰技术，还是递送系统的设计上，Patisiran 都可谓是反映了 Alnylam 数十年 技术的演进，每一个部分均可谓是匠心独具。

4.1.1 核酸的化学修饰

Patisiran 是化学合成的双链寡核苷酸。正义链和反义链各包含 21 个核苷酸。有义链的 19 个核苷酸与反义链的互补 19 个核苷酸杂交，从而形成 19 个核苷酸 碱基对，并在每条链上留下两个 3'-末端核苷酸作为未杂交的突出端，在修饰上 Patisiran 同时应用了 2’-O-M 和 2’-O-Me 修饰。并且 siRNA 的化学修饰相较 ASO也更为复杂，核酸修饰的顺序以及各类修饰所占比例也会影响最终药物的稳定性 与疗效。

Patisiran 作为较早开发的 siRNA 药物，采用的是部分核酸修饰的方式，尚未采 用 STC 与 ESC 修饰模板。从 Patisiran 到后续的药物如 revusiran（采用 STC） 和 Givosiran（采用 ESC）在 siRNA 的核酸修饰上，可以看到 Alnylam 多年来经 验积累与技术提升的过程。

从核酸修饰的演进过程上看，即使 Patisiran 没有采用最新的核酸修饰平台技术， 仍保证了较好的疗效，主要原因在于核酸的修饰本身可改进的空间并不大，主要 还是集中在提高稳定性、减毒增效上，与化学修饰相比，可能递送系统的提升更 为关键。

4.1.2 脂质体 LNP 递送系统

Patisiran 是在脂质体中配制的经过化学修饰的抗运甲状腺素蛋白（TTR）siRNA。在克服基因传递障碍中 Alnylam 的给出的脂质纳米粒(LNP)方案中一项关键技术 就 是 在 LNP-siRNA 系 统 中 掺 入 了 一 种 经 过 优 化的 可 电 离 阳 离 子 脂 质 （DLIN-MC3-DMA 或 MC3）。在 LNP-siRNA 系统中掺入 MC3 可带来高效的基因沉默 效果，Patisiran 的脂质成分包括 DLin-MC3-DMA，DSPC，胆固醇和 PEG-DMG，摩 尔比为 50/10/38.5/1.5。

阳离子脂质体可以有效提高基因治疗药物的治疗效果。阳离子脂质体转染复合物 表面带有正电荷，可离子化的阳离子脂质在低 pH 条件下（叔胺基团质子化）带 有正电荷（在生理 pH 条件下，该阳离子脂质显示电中性或低的正电荷），通过 静电相互作用吸附到带有负电荷的细胞表面，利用细胞内吞作用，进入内吞体， 内体中的 PH 降低，会导致内体中的可离子化的阳离子脂质逐渐被质子化，开始带正电荷，人体的磷脂双分子层使用的是阴离子脂质，会与阳离子脂质在体内形 成锥形结构，从而破坏磷脂双分子层的稳定结构，把核酸药物释放到细胞质中。， 基因治疗药物脱离阳离子脂质体后进入细胞内，进行转录、翻译、表达相应蛋白 质。

4.1.3 临床疗效

Patisiran 的获批是基于名为 APOLLO 的Ⅲ期临床试验结果做出。该随机、双盲 的研究共包括 225 例淀粉样变性患者，其中安慰剂组 77 例，Patisiran 治疗组 148 例.。该研究的主要临床终点采用神经病变损伤评分(mNIS+7)系统对患者的神经损伤程度进行评估，次要临床终点采用诺福克生活质量-糖尿病神经病变 (Norfolk quality of life-diabetic neuropathy,Norfolk QOL-DN)调查方式进 行评估。结果显示，与安慰剂组相比，Patisiran 的治疗能够有效阻止神经损伤， 并一定程度上改善 mNIS+7 评分，而安慰剂组患者的神经损伤则进一步加剧（图 1）；同时，Patisiran 治疗组患者在运动强度、残疾程度、步行速度、营养状态 和自主神经症状等方面均优于安慰剂组。此外，Patisiran 的不良反应和严重 不良反应发生率与安慰剂组相当，表明 Patisiran 的总体安全性良好。

4.1.4 专利情况

脂质体递送系统的专利问题一直是 Alnylam 使用这一递送系统最大的痛点，由于 缺乏在脂质体上足够的专利壁垒，Alnylam 始终不敢集中精力投入脂质体递送系 统的研发。对 Patisiran 的专利进行分析，除了核酸序列的设计之外，阳离子脂 质的设计、LNP 的组成主要都来源于 Arbutus，都不是 Alnylam 自主的知识产权， 而且在欧洲上市还遭到了 silence 公司的专利侵权诉讼，专利问题也是 Alnylam 后续管线放弃使用脂质体的一大主要原因。

在阳离子 LNP 的专利上，一般小核酸领域的企业的专利布局结构一般都为：由母 案保护重要的脂质制剂活性成分，分案保护脂质制剂和治疗性 siRNA 的组合，同 时由于美国专利申请存在专利期限调整的制度，大厂会利用多重专利申请在一定 程度上获取不同的延长期限以延长专利对于产品的保护期。因此，在 Arbutus 前 身 Tekmira 对于 MC3 脂质体专利进行了详尽保护的前提下，除非对于阳离子脂质 设计进行极大变革，很难突破阳离子脂质体专利壁垒。因此，Alnylam 选择另辟蹊径，在后续小核酸管线研发上选择了自身有深厚专利积累的 GalNAc 领域。

4.1.5 Patisiran 商业化成功

良好的疗效使得 Patisiran 获得了商业上的成功。尽管 Patisiran 定价高昂，年 化的费用达到了 450,000 美金，但其成熟 LNP 工艺及序列选择、修饰技术带来了 确切的疗效，极大的满足了患者为满足的需求，使得该产品在 2018 年 Q4 上市后 就取得了巨大的成功，在每季度保持了销售额的高速增长。

4.2 Givosiran—GalNAc 大放光彩

2019 年 11 月，Alnylam 公司的 Givosiran 获批上市，成为全球第二款 RNAi 药物， 也是第一个治疗成人急性肝卟啉症（AHP）的药物，也是第一个用 GalNAc 偶联技 术上市的 siRNA 药物。此外，Givosiran 使用了增强的稳定化学（ESC） -GalNAc-siRNA 共轭技术，通过 ESC 修饰方式增强了双链对核酸酶的稳定性。另 外，附着于有义链的 3'末端的靶向肝细胞的配体具有 3 个 GalNAc 分资，其他三 个末端（正义链的 5'和反义链的 3'，5'）在每侧的最后两个亚基中具有硫代磷 酸酯键。这种结合（ESC-GalNAc-siRNA）在 siRNA 皮下给药后具有增强的稳定性， 并且与标准模板化学（STC）相比，该药物的效力提高了 10 倍。

4.2.1 GalNAc 递送系统

GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR） 是一种内吞性受体，在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达（〜500,000/细胞）， 而在其他细胞中几乎不表达。ASGPR 和网格蛋白介导的内吞作用可以有效地将半 乳糖衍生的配体从细胞表面转运至细胞质。在此过程中，ASPGR 在 15 分钟内出 现在细胞表面。四价和三价配体比单价和二价 ASGPR 表现出更高的亲和力。因此， 三价或四价 GalNAc 部分与具有专有接头结构的 siRNA 共价缀合。目前，三价 GalNAc 常被用作共轭部分。

可以皮下长循环给药是 GalNAc 的一个巨大优势。皮下注射的 GalNAc-siRNA 比静 脉注射的 GalNAc-siRNA 具有更好的性能。主要原因是皮下使用的 siRNA 需要穿 过结缔组织以及毛细血管和淋巴内皮细胞才能在循环中积累。这个过程改变了 GalNAc-siRNA 的药代动力学特性。静脉内注射的 siRNA 会从循环系统迅速排至 肾脏，而与静脉注射可实现更高的肝内聚集。更重要的是，通过增强的稳定修饰 化学（例如 ESC 或 ESCplus）时，GalNAc-siRNA 结合物显示出非常长的作用时间， 支持这些 RNAi 药物甚至可以做到仅需半年给一次药。但是 GalNac 也存在着诸多 不足。唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体在赋予 GalNac 高肝靶向性的同时，也 限制了其应用的领域，并且在肝癌中 GalNAc 往往并非最佳选择。

4.2.2 临床疗效

在 Givosiran 批准时，一些观察人士对该药临床试验用药时间短以及可疑的安全 性问题表达了关注。但在 2020 年 6 月，Alnylam 公布了长期、开放标签扩展数 据，消除了对于药物长期使用安全性方面的疑虑。

根据 6 月 30 日公布的 III 期 ENVISION 研究的开放标签扩展数据，为期一年的治 疗期间，Givlaari 在减少 AHP 患者的发作次数方面显示出持续的疗效，并有证 据表明，随着时间推移，疗效有所提高：与安慰剂相比，Givosiran 将复合卟啉 发作（需要住院治疗、紧急就诊或在家静脉给药血红素治疗的卟啉发作）年化率 （AAR）降低了 74%、中位 AAR 为 1.0 次。研究期间，Givosiran 显示出可接受的 安全性和耐受性；12 个月结果显示：在开放标签扩展期，继续接受 Givlaari 治 疗的患者，AAR 持续降低、中位 AAR 为 0.0。

4.2.3 专利情况

GalNAc 偶联在几家制药公司的药物开发管线中占有重要地位，其中最著名的是 Alnylam，主要原因除了 GalNAc 本身良好的特性外，还因为 Alnylam 在 GalNAc 领域有着深厚的专利积累。可以看到在 Alnylam 的 Givosiran 专利组中，除了核 酸化学修饰专利来自 Ionis 授权外，几乎剩余所有专利都为 Alnylam 自己所有。许多其他制药公司，例如 Dicerna、Silent 和 Arrowhead 也正在开发 GalNAc 共 轭的小核酸产品。

4.3 Inclisiran——进军慢病领域

Inclisiran 是降低胆固醇的在研 RNAi 疗法，2019 年底诺华以 97 亿美元收购 The Medicines Company 将 inclisiran 收入麾下。本次是该药首次在中国获批临床。Inclisiran 是一种完全化学稳定的双链 RNA，靶向 PCSK9 mRNA 的 3'UTR。基于 天然 RNA 的五种类型的修饰用于制备此化合物：硫代磷酸酯，2′-deoxy, 2′-F, 2′-甲氧基,和三价 GalNAc。

4.3.1 Inclisiran作用机理

PCSK9 是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生，PCSK9 与肝细胞 表面的 LDL 受体(LDL-R)结合而使 LDL-R 降解，进而使肝细胞对 LDL-C 颗粒清除 能力下降，则导致血液中 LDL 水平升高。研究发现，PCSK9 功能丧失性突变可以 降低 LDL-C 水平，也显著降低了心血管事件的风险。相反，PCSK9 的功能获得性 突变升高了 LDL-C 水平和心血管事件的风险。因此，抑制 PCSK9 是降低 LDL 胆固 醇治疗的合理靶点，抗 PCSK9 药物迅速成为降脂治疗研究的热点，制药公司纷纷 开始抗 PCSK9 药物的研究。目前用于降低 LDL-C 的汀类药物，对于严重高胆固醇 血症（如家族性高胆固醇血症）患者及他汀不耐受患者均得不到控制，而针对 PCSK9 的抗体类药物面临着极高的成本或频繁给药问题。因此，采用创新的疗法 来替代他汀类治疗或抗体联合治疗成为解决这一大众化心血管疾病的迫切需求。

Inclisiran 是首款降低 LDL-C 的 RNAi 疗法，它能与编码 PCSK9 蛋白的 mRNA 直 接结合，通过 RNA 干扰作用降低 mRNA 的水平，从而防止肝脏生成 PCSK9 蛋白— —研究发现，PCSK9 蛋白在血脂调控方面发挥着重要作用，降低它的水平可以让 更多 LDL 受体回到肝细胞表面，与更多 LDL 结合，从而将它们从血液中清除。

4.3.2 Inclisiran 临床疗效

针对 Inclisiran 临床疗效与安全性的研究名为 ORION-11，在降低低密度脂蛋白胆固 醇的关键性 3 期临床试验中，Inclisiran 达到试验的所有主要和次要终点，并表现出良好的安全性和耐受性。半年之后受试者的低密度胆固醇水平与基线相比还低 47%。除此之外其它致动脉粥样脂的水平也明显下降，其中包括脂蛋白下降 77%、 总胆固醇浓度下降 55%、载脂蛋白 B 下降 72%。这一临床试验的成功展现了 RNAi 疗法在治疗患者人数众多的大众疾病类型方面的潜力.

4.3.3 Inclisiran 意义重大

Inclisiran 如果顺利获批，将又是 RNAi 以及小核酸疗法的一个里程碑事件，它 将预示着这一全新的治疗模式在治疗患者人数众多的慢性疾病中的强大潜力,并 且由于慢病用药对于长期安全性的要求更高，小核酸药物的安全性也将又一次得 到验证。

4.4 siRNA 发展总结

与 ASO 相比，siRNA 由于自身性质因素，更为注重载体技术。虽然通过结合化学 修饰，可大大降低核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决， 而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升 siRNA 治疗的 有效性和安全性，以及部分靶向性。因而，虽然近些年 ASO 公司也开始关注 ASO 与载体的结合，但相比 ASO，siRNA 平台技术公司仍然更看重载体技术平台的支 撑，一个好的载体技术将决定 siRNA 药物的成败。同时，如果 Inclisiran 顺利获批， 标志着 siRNA 将进入市场潜力巨大，但对安全性要求更高的慢病领域，也预示着 今后对于递送系统的安全性会有更高的要求，而这也将成为区分企业的一大看点。最后，从目前的临床结果来看，siRNA 药物与传统化药、单抗类药物的使用并不 冲突，且联用往往会有更好的效果，这也有助于今后 siRNA 药物在慢病以及癌症 等领域快速放量。

5、 他山之石——国外小核酸领域头部企业

小核酸药物有明显的平台化倾向：不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结 合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，这就会导致药物的筛选过程是 高度非标准化的，有时候会带有偶然的运气成分；但 RNA 药物序列的筛选，是基 本不涉及三维结构，而是在更为简单的 DNA 或 RNA 序列上进行；原则上，给定任 何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复 制性，并且由于核酸药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方 面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。因此，相比小分子药物和单抗药物， 小核酸药物领域更容易使得有技术优势的平台性公司跑出来，真正有核心技术组 合的企业值得关注。

5.1 Alnylam——行业坚守者

2020 年 4 月 13 日，纳斯达克上市公司 Alnylam (Nasdaq: ALNY)发布公告，与黑 石 Blackstone 达成战略投资合作协议，黑石投资 20 亿美元支持 Alnylam 的 RNAi项目，成为 biotech 行业领域最大的单笔私有投资案例。

Alnylam 成立于 2002 年，公司主要专注于遗传性疾病、肝脏传染疾病、心脏代 谢疾病和中枢神经/眼科疾病 4 个治疗领域。近 20 年来，公司也经历过风风雨雨， 经历了一系列战略调整，特别是 2012 年行业整体资金退潮时，公司一度无法支 撑，实施了战略重组，裁员约 33%。经过多年的发展，目前公司有 2 个已上市产 品（Onpattro、Givlaari），预计在 2021 年 Q1 前将再获得两款 FDA 批准的新 RNAi 疗法，并有 6 项晚期临床项目，并且在 4 大战略治疗领域（Strategic Therapeutic Areas, STArs）拥有 14 项临床开发项目。

经过近 20 年的坚守与积累，公司在小核酸的化学修饰、核酸序列设计以及给药 系统上都有了深厚的积累，先后开发了两种 RNAi 给药技术，即脂质纳米粒子递 送平台（LNP）和 GalNAc-siRNA 皮下给药递送平台，多种核酸修饰技术以及多代 siRNA 序列模板设计技术。由于在前文已有介绍，在此就不赘述。公司还在开发 其它创新 RNAi 技术，其中包括同时靶向两种不同 mRNA 的 Bis-RNAi 技术，和能 够迅速并且特异性逆转 RNAi 的基因沉默效果的 Reversir 技术。这些技术的开发 将为 RNAi 技术平台提供更多可能性。

Alnylam 在小核酸药物的研发上的高效且有极高成功率。在研发上，Alnylam 预 计，从现在到 2025 年，该公司的研发管线中每年将有 2-4 个研发项目可以递交 IND 申请。Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的 成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这是因为所有的研发项目 都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部 分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法反而变得相 对简单。这时，限制 RNAi 疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。

5.2 Ionis——小核酸行业的先驱

Ionis 和它的子公司 Akcea 在研发 ASO 疗法领域可以说是领头羊之一。公司已利用其专有的反义 RNA 技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，在研 药物超过 40 种，并与多个行业巨头达成了战略合作。公司的 Spinraza 在治疗 SMA 患者方面疗效非常显著，而治疗 haTTR 的 Tegesedi 也获得了 FDA 的批准。如今，该公司与百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺 华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多年大型医药公司都 有合作项目。公司研发的 ASO 疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血 管与肾脏疾病和癌症等领域。

除了致力于在 ASO 药物本身核酸的化学修饰改进外，近年来 Ionis 也在不断发展 将递送系统与 ASO 结合的技术（LICA），以将更大剂量的 ASO 递送到所需的组织 和细胞。最经典的案例当属 Ionis 与 Alnylam 合作，将 GalNAc 与 ASO 结合，使 第二代 ASO 对肝靶的效价提高了约 30 倍。当与第 2.5 代 ASO 结合时，其效力是 第 2 代药物的约 10 倍。基于这一成功，公司又与 Astra-Zeneca 合作，通过将 GLP-1 肽与 ASO 结合，胰腺β细胞中达到了治疗性 ASO 浓度。

5.3 Sarepta——深耕 DMD 领域

Sarepta 公司专注于治疗杜兴氏肌营养不良症患者（DMD）与基因治疗，目前已 有多款药物获批。该公司的技术平台使用二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与 外显子条约技术，让 pre-mRNA 在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够 缓解 DMD 患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。该公司的 PMO 技术平台使用吗啉 （morpholine）代替 RNA 中的核糖（ribose），这一置换在保持 PMO 能够与特定 RNA 序列正常结合的同时，提高了 PMO 的稳定性。目前，该公司有多项治疗 DMD 的 PMO 疗法在 3 期临床试验中接受检验，用于治疗在编码肌萎缩蛋白的 DMD 基因不同外显子上发生变异的患者。

Peptide phosphorodiamidate morpholino oligomers（PPMO）是 Sarepta 专有 的下一代基于 PMO 的疗法，正在开发中，专门设计用于与提高组织渗透性。通过 PMO 与穿膜肽连接，可以靶向递送至骨骼肌，心脏和平滑肌细胞，可以提高递送 功效和减少剂量。在动物实验中，PPMO 显示了良好的效果。

5.4 Arrowhead-专注主动靶向递送

Arrowhead 致力于通过沉默致病基因来开发难治性疾病的疗法。利用其广泛的 RNA 化学技术组合和有效的递送模式，导致对靶点基因的快速、深入和持久的敲 低，从而影响其编码的蛋白质的产生。公司 RNAi 的技术专利是于 2015 年 3 月 5 日获得，授权来源于诺华。当时诺华经过了多个临床试验失败后，基本已失去信 心，授权价格非常低。公司在拿到专利后，对技术进行了更新，才出现了现在的 管线及进展。

Arrowhead 独有靶向 RNAi 分子技术 TRiM 平台利用配体介导的递送，TRiM 系统主 要高亲和力靶向配体、各种接头和化学物质以及具有序列特异性的经过化学修饰 的核酸序列，可以实现组织特异性的靶向给药，同时保持 siRNA 分子的结构。靶 向递送是 Arrowhead 发展理念的核心，而 TRiM 平台是公司十多年的靶向药物载 体研究的积极结果。

5.5 White Oak Group——肿瘤领域的新型脂质体递送系统

The WhiteOak Group, Inc. 是位于美国马里兰州洛克维尔市的一个新兴生物技 术公司，公司专注于核酸药物等脂质纳米粒给药技术的研究。该公司由长期研究 于核酸药物领域的 DJ Kim 博士和 Robert J Lee 博士等行业专家领衔创新性研究， 对肿瘤领域的给药技术方面有了多年的积累。其创新性技术平台包括核酸给药的 QTsomeTM、长循环脂质体 PEGsome 及皮下给药的 Deposome 等 3 个平台。其中， QTsome 已用于 AKT-1、HIF-1a、miR21 等肿瘤相关靶点的核酸药物开发，PEGsome 已用于多款药物的开发，DepoSome 已用于术后镇痛等领域的缓释给药开发。其 中尤其值得一提的是该公司的 QTsome 技术巧妙地利用了碱基缓冲配对技术建立 了独特的知识产权保护，在拥挤的 LNP 领域独树一帜拥有了多项全球授权专栏， 并在原发性肝癌、小细胞肺癌等领域进行了多项临床及临床前验证。根据公开文 献，其给药系统安全性相对较高，核酸药物包封率高，并且相关的工艺及辅料已 经实现了 cGMP 相关验证要求，为 II/III 期临床样品供应、商业化生产打下了扎 实基础。2020 年，该生物技术公司已完成和浙江海昶生物医药有限公司的重组， 并获得了 Rexahn 和 MicrolinBio 等 Nasdaq 上市公司的优质资产，有望成为在为 数不多的同时拥有核酸设计和修饰、脂质体给药技术等自主知识产权的临床阶段 管线专业公司。

6、 投资建议

小核酸药物有明显的平台化倾向：不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结 合靶点蛋白的分子都基于三维空间上构想的契合，这就会导致药物的筛选过程是 高度非标准化的，有时候会带有偶然的运气成分；但 RNA 药物序列的筛选，是基 本不涉及三维结构，而是在更为简单的 DNA 或 RNA 序列上进行；原则上，给定任 何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因此小核酸药物更具有可复 制性，并且由于核酸药物无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性，在这两方 面有技术优势的公司也更容易产生平台效应。

同时，随着行业近 20 年的积累，以 Alnylam 为首的头部公司已经慢慢展露出小 核酸药物独特的优势，其接近 60%的从临床 1 期到 3 期的成功率表明，一旦克服 毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发小核酸药物反而变得相对简单，届时， 限制核酸疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。这说明了基因治疗本身可 以绕过很多小分子与单抗成药性的难题，其研发以及投资确定性上的优势将成为 投资的极佳选择。

……

（报告观点属于原作者，仅供参考。作者：财通证券，张文录）

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