2021年医药mRNA行业深度报告

导语

mRNA在体内稳定性差，容易被RNase降解，序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。

来源：国信证券 作者：马千里、陈益凌、朱寒青

01 关键技术突破成就全新药物形态

RNA在遗传信息流中承上启下

DNA：遗传信息的储存和读取，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构 （双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）主要维持结构稳定；

蛋白质：具有生物化学功能的活性物质，一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决 定功能 ；

RNA：连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录/非编码RNA调控） 特征，是一类全新的药物形态。

①序列优化：提高mRNA翻译性能

非翻译区（UTR）：mRNA编码区上游（5’UTR）和下游（3’UTR）序列，供核糖体识别、结合、起始翻译的位点；

5’UTR：通常在筛选天然存在的稳定/高表达序列，例如BioNTech改造了来自人α-珠蛋白血红蛋白A1（HBA1）和血红蛋白A2 （HBA2）的上游编码区。

3’UTR：通常与mRNA稳定性有关，同时存在microRNA结合位点可能造成抑制翻译/RNA降解，与5’UTR类似选取天然存在的序 列进行一定修饰，例如BioNTech使用了人源AES/TLE5的3’UTR片段并引入两个点突变。

编码区（CDS）

密码子（codon）：提升mRNA翻译效率，通常用同义的频繁密码子和在靶细胞内tRNA丰度更高的密码子取代稀有密码子；

mRNA二级结构：强化核糖体对序列首个AUG的识别，减少扫描遗漏（leaky scanning），避免复杂二级结构阻碍核糖体进入等 ；

终止密码子：在编码区末端串联多个终止密码子，确保翻译在正确位置终止，如BioNTech设计了2xTGA，Moderna使用了 “TGA+TAA+TAG” ；

蛋白质高级结构：优化目标蛋白氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定结构，如BioNTech和Moderna都采用了S-2p的Furin酶切 位点突变设计。

②分子修饰：提升mRNA稳定性

加帽（5’Cap）：真核生物mRNA在5’端有一个由三磷酸桥接的7-甲基鸟苷(m7G)帽，能够影响核糖体等翻译元件招募，从而调控 翻译效率；免疫系统（innate immune sensors）对不同Cap结构识别不同，从而改善mRNA稳定性。目前IVT（体外转录）生产的 mRNA是无帽的5’三磷酸化RNA，通常用帽结构类似物共转录加帽或单独使用加帽酶进行转录后加帽。

Poly-A尾巴：减慢RNA核酸外切酶的降解过程，增加稳定性，延长体内半衰期并提高mRNA的翻译效率。

核苷修饰：人体对外源mRNA的免疫应答主要和尿苷（部分由尿嘧啶组成）有关，免疫系统会将未修饰过的单链RNA识别为病毒感染 的标志，激活Toll样受体（TLR3/7/8）和RIG-I受体通路从而阻断mRNA翻译。Moderna和BioNTech都利用假尿嘧啶(Ψ)替代尿嘧啶 能够减少免疫系统对mRNA的识别（CureVac用序列优化的方式减少尿嘧啶数量）。

③mRNA合成工艺包括体外转录和纯化

体外转录： 以DNA为模板，dNTP（脱氧核苷三磷酸）为原料，通过T7/SP6/T3 RNA聚合酶（polymerase）进行体外转录(IVT) 合成mRNA。通过 一步法加帽，在IVT合成体系中加入GTP（三磷酸鸟苷），利用帽子（5’cap）作为合成起始点；或两步法加入牛痘加帽酶（VCE）分步 进行加帽。

mRNA纯化 ：终产物中包含模板DNA、酶、短终止的RNA和dsRNA，其中痕量的dsRNA会引起较强的固有免疫反应（innate immunity）影响疫苗的 效力，并且分子量与全长ssRNA相似，通常使用切向流过滤和柱层析结合的方式去除。

④递送系统：在脂质体基础上不断改良工艺

mRNA在体内稳定性差，容易被RNase降解，序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。同时，外源核酸片段只有进入细胞内 才能翻译成蛋白质发挥功能，因此急需高效的递送手段。尝试了naked mRNA、慢病毒（Lentivirus）为代表的的病毒载体、树突细胞（Dendritic Cell）为代表的的细胞载体、聚乙烯亚胺（PEI） 为代表的高分子聚合物、鱼精蛋白（Protamine）为代表的蛋白质载体后，业界逐渐将目光聚焦于脂质体递送系统。2018年FDA批准首 个LNP递送的siRNA药物Onpattro（商品名Patisiran），2020年Pfizer/BioNTech和Moderna的两款应用LNP递送系统的新冠mRNA疫 苗上市。

⑤mRNA-LNP封装是大规模生产瓶颈之一

mRNA-LNP的制剂工艺在实验室（microfluid）和工业生产（T-junction mixing）场景相似，其基本原理均为溶 解在乙醇中的脂类与溶解在水相中的mRNA溶液快速混合后，在压强和pH值变化中mRNA分子和可电离脂质自组 装形成纳米颗粒。在这一过程中可以通过控制水相和脂相流速、mRNA与脂类比例、PEG-lipid含量等条件从而改 变终产物的形态和大小。

小结：多项关键技术突破成就全新药物形态

RNA作为一类全新药物形态的设想始于1990s，最初的十余年里，mRNA被认为过于不稳定且高纯度体外合成成本高昂， 大企业大多浅尝辄止（Merck短暂评估mRNA流感疫苗后转投DNA疫苗和其他载体介导的递送系统）。随着序列优化、分 子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破，以两款新冠mRNA疫苗获批为标志，mRNA药物 正式走向台前。同时，围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。

02 mRNA疗法应用场景丰富

预防性mRNA疫苗：更快、更强

研发生产更快： 传统疫苗依靠细胞培养（鸡胚或哺乳动物细胞），研发和生产过程复杂，通常可长达数月；mRNA疫苗根据病毒序列设计优化，由 DNA模板体外合成，研发和生产更快，例如Moderna的新冠mRNA疫苗从获得病毒到生产出临床样品仅需42天，经过优化后 Pfizer/BioNTech的生产流程可以控制在一周以内。

免疫原性更强 ：mRNA疫苗在人体自身细胞内直接表达抗原蛋白，胞内和分泌蛋白分别通过组织相容性抗原复合物（MHC）I型和II型分子呈递，同时 激活CD8+和CD4+T细胞，通过激活细胞毒性T细胞分泌细胞因子、B细胞产生中和抗体以及激活吞噬细胞等方式清除病原体。同时， mRNA和LNP脂类也能通过“自佐剂”效应进一步增强免疫原性，从而提升疫苗的保护效力。

mRNA可应用多种肿瘤免疫机制

抗原呈递：通用型TAA（肿瘤相关抗原）/TSA（肿瘤特异性抗原），个性化neo-antigen（新抗原） ；

免疫增强：Toll样受体激动剂/佐剂效应 ；

细胞因子：表达细胞因子/趋化因子等，诱导APC成熟从而激活T细胞介导的免疫，同时改善肿瘤微环境，将 “冷”肿瘤变“热” ；

抗原受体：表达CAR/TCR等淋巴细胞表面抗原受体。

抗体和蛋白替代疗法

mRNA介导的抗体和蛋白替代：个体细胞直接作为生物反应器 治疗用蛋白药物大多采用原核（大肠杆菌）/真核（昆虫/哺乳动物细胞）细胞表达，为保证蛋白质的正确空间构象和翻译后修饰 以及提高表达效率，对于单个药物需要较多前期序列优化，以及后期复杂的修饰和纯化流程。相比之下，将编码蛋白质药物的遗 传信息直接递送，用个体细胞作为反应器进行原位表达则可以加速成药流程。

03 市场空间广阔，海内外群雄逐鹿

新冠mRNA疫苗商业化加速

Pfizer： 和BioNTech合作研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2 Q2单季度销售额达到78.78亿美元，2021H1销售额113亿美元，预计今年将 分发21亿剂，全年销售指引从260亿美元上调到335亿美元。（报告来源：未来智库）

Moderna ：新冠mRNA疫苗mRNA-1273 Q2单季度产量达到~2亿剂，全球销售额达到41.97亿美元，2021H1销售额59.3亿美元，预计今年 将分发8-10亿剂，全年销售指引维持200亿美元；2022-2023年在手订单~120亿美元，可选择订单~80亿美元。

mRNA药物潜在市场空间广阔

假设条件：1）新冠mRNA疫苗：短期贡献大量业绩（首轮免疫）后缓慢下降至较低的稳态水平（加强免疫）；2）其他传染病疫苗：布局流感疫苗以及RSV等尚 无商业化产品领域，假设远期mRNA疫苗占比达到20%；3）肿瘤免疫：以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫疗法占全部肿瘤药物市场比例 约20%，mRNA提供全新治疗机制，可作为现有疗法的补充和拓展，假设远期占比10%；4）抗体和蛋白替代：假设远期占比~8%。

Pfizer持续扩大mRNA版图

Pfizer在二季度财报交流会上公布了mRNA战略规划。

新冠疫苗：巩固核心品种，推进监管全面批准加强针以及针对突变株和下一代新冠疫苗临床 ；

预防性疫苗：2021Q3启动modRNA流感疫苗临床，未来将外延至以病毒疫苗为主的其他传染病疫苗 ；

罕见病和肿瘤：寻求收益风险比率较好的适应症  炎症和免疫系统疾病：等待安全性更好的递送系统从而推进长期用药的适应症

中国企业积极布局创新技术

新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业也掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，研究领域以新冠疫苗为主，兼顾其他传染病、 肿瘤免疫以及罕见病。新冠疫苗方面，目前海外两款产品实现商业化，国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床III期，斯微生物和 珠海丽凡达处于临床I期，研发进度紧跟第一梯队；其他研究领域海内外大都处于临床前/早期阶段，国内疫苗行业有望同台竞争。

04 他山之石：看海外龙头管线布局和发展战略

行业处于发展早期阶段，头部企业研发持续高投入

mRNA发现于1961年，在动物体内注射mRNA可以表达蛋白和诱导免疫应答的现象分别发现于1990和1993年。CureVac作为海外三巨 头中最早成立的企业，创立于2000年，BioNTech和Moderna分别成立于2008和2010年，其他mRNA疫苗企业诸如Arcturus和 eTheRNA成立于2013年、Translate Bio成立于2016年，大多距今仅5~10年。行业处于由实验室研究向医药工业产业化发展的早期阶 段，头部企业着眼于建设研发平台、筛选高效的修饰方法和递送系统、工艺放大以满足规模化生产、发现药物并向临床中后期推进等， 研发投入持续高增长，例如Moderna过去五年研发支出就接近40亿美元。

技术是行业发展核心驱动要素

修饰和递送是解决mRNA成药的关键技术，各家企业在早期探索阶段都走过一些弯路。CureVac最早使用带正电的鱼精蛋白递送未修饰 mRNA的第一代狂犬疫苗CV7201就遇到免疫原性不佳的问题，从Acuitas和Arcturus引进LNP递送系统后开发的第二代狂犬疫苗 CV7202则成功达到WHO中和抗体滴度标准。

传染病领域是短期突破的重点布局方向

现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决mRNA本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题，传染病疫苗接种剂量小、频 次低以及需要激活自身免疫应答等特点恰好做到了扬长避短，两款新冠mRNA疫苗所取得的巨大成功也验证了这一方向的可行性，因此 短期来看，新冠和流感得到了海外mRNA企业的密集布局。

海外形成“两超多强”格局

Moderna和BioNTech/Pfizer依靠新冠mRNA疫苗商业化获得了可观的现金流和大规模生产能力，在各自擅长的传染病、肿瘤免疫、罕 见病替代疗法等方向进行了密集的管线布局且进度领先；“Tier2”企业如CureVac和TranslateBio/Sanofi采取“大而全”的跟进策略， 也有如Arcturus和eTheRNA等依托自身特色技术/平台，专注于细分领域，与大厂展开差异化竞争。

05 国内优秀mRNA企业不断涌现

艾博生物

公司概况：2019年成立于苏州，致力于基于核酸(siRNA, mRNA, DNA)的新药研发，广泛布局癌症和传染病。

创始团队：创始人英博博士曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人，负责公司肿瘤免疫制剂团队搭建和研发基于mRNA 的免疫疗法药物，拥有多年的核酸药物研发经验。

技术平台：拥有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，可生产高纯度mRNA；公司自主研发的动态精准混合技术可适 用于纳米脂球的工业化生产。

新冠疫苗：艾博生物联合沃森生物、军事科学院医学研究院共同研发新冠mRNA疫苗（ARCoV）。2021.05启动全球多中心 III期临床，预计入组28000人；2021.07.21取得国内III期临床注册，预计入组2000人；2021.09.01在墨西哥和印度尼西亚取 得III期临床批件。2021.07艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到4000万剂。

斯微生物

公司概况：2016年5月成立于上海张江，2017年获得休斯顿卫理会医院（Houston Methodist Hospital）授权LPP递送平台 全球独家商业化权益，2018年建成mRNA生产中心，完成mRNA合成平台验证、纳米制剂产业化生产验证。

创始团队：创始人兼CEO李航文，美国德州大学安德森癌症中心博士，在RNA治疗、癌症治疗和免疫治疗领域拥有近20年的 研究经历，美国罗斯维尔癌症中心和上海同济大学附属东方医院担任助理教授；创始人唐定国教授为原MD安德森癌症中心终 身教授、罗斯维尔癌症中心药理及临床治疗系主任、美国AAAS Fellow (美国科学促进会fellow/院士)；联合创始人沈海法为 康奈尔大学休斯顿卫理会医院副教授、著名癌症纳米医学专家。

技术平台：LPP（lipopolyplex）纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。公司基于 LPP递送系统广泛布局癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。（报告来源：未来智库）

新冠疫苗：2020年6月，与西藏药业合作就新冠疫苗、结核疫苗及流感疫苗开展合作，斯微生物获得3500万元预付款及最多 3.51亿元的里程碑付款，西藏药业获得三款疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化授权。2021年3月25日，斯微生物、 同济大学附属东方医院合作研发的的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验正式启动。

06 投资分析

mRNA是全新的药物形态，治疗领域拓展值得期待。 区别于传统疫苗和蛋白药物直接在蛋白质层面进行疾病干预，mRNA将细胞作为生物反应器表达抗原、抗 体或细胞因子，具有良好的可成药性，可广泛应用于预防性疫苗、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代疗法以及基 因编辑等领域，潜在市场空间广阔。

短期关注新冠疫苗产业化和商业化。 mRNA疫苗开发效率高、免疫原性强，在新冠疫苗研发竞赛中脱颖而出。2021年新冠mRNA疫苗收入有 望超过500亿美元，全球疫情扔处于大流行阶段且未见明显拐点，预计在加强针需求驱动下新冠mRNA疫 苗收入逐步回落至较低的稳态水平，但依然能够持续贡献可观现金流，支撑企业多管线快速推进。

长期关注创新能力强的平台型企业 。RNA药物发展史同时也是一部技术发展史，LNP递送系统、假尿苷修饰、序列优化、IVT mRNA规模生产 和脂质体封装等关键技术突破逐一解决mRNA成药限制，海外Moderna等头部企业研发持续高投入，在 专利布局和研发平台建设上已初具规模。同时，mRNA作为一种全新的技术路径，行业处于发展早期阶段， 技术上仍有较大的改进或迭代空间。类比siRNA领域，更加安全高效的GalNac递送系统出现后很快淘汰 LNP，siRNA药物研发提速并且催生出了Inclisiran等现象级的药物。

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