2021医药双抗行业研究报告

来源：国联证券 作者：郑薇、夏禹

1、双抗：下一代抗体，临床价值突显

癌症治疗中，单抗联合用药趋势显现，比单药缓解率高，但毒性大

单抗联合用药相比单药疗效好。单抗+单抗联合用药的趋势显现，联合用药相比单药有更好的缓解率。纳武单抗（Nivo）联合伊匹木单抗 （Ipi），相比纳武单抗，在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等8个子类中已体现出总体缓解率（ORR）方面的优势：黑 色素瘤（58%VS44%），肾细胞癌（40%VS22%），非小细胞肺癌（43%VS23%）。

但单抗联合用药的毒性相对较大。联合用药相比单药，在不良反应上更高：以一线黑色素瘤治疗为例，Nivo+Ipi的治疗方式，对比Nivo、 Ipi单药，治疗相关不良反应（96%VS86%VS86%），3级以上不良反应（59%VS22%VS28%），因毒性不耐受终止治疗比例 （40%VS13%VS15%）。在结直肠癌和肾细胞癌中也有相同的结果。

双抗相比联合疗法体现优势，被誉为“下一代的抗体药物”

双抗相比联合疗法体现出潜在疗效、安全性方面的优势。双抗（bispecific antibody，bsAb）是能识别2个不同表位/抗原的单克隆抗体。双抗具备功能上的改进，对应相比单抗，有更复杂的结构。通常使用的单抗为Y型结构，其可变区用来识别各种各样的不同结构的抗原。相 比单抗，双抗的设计至少体现在可变区的复杂性上。设计有2种选择：1）有2个可变区，来识别2个表位；2）同一个可变区域，但能识别2 个表位（该模式下实际开发比较少）。

双抗的临床价值体现

1）对比两个单抗联用，潜在的安全性优化、疗效优化，以及技术成熟后的费用下降。2）通过新功能——桥接，可以直接招募免疫细胞，起到更强的杀伤作用。待开发的还有穿越血脑屏障的功能。3）通过新功能——和一个细胞上的2个靶点结合，可以起到双重信号阻断的作用，防止旁路信号的激活。

相比单抗单用/联用，双抗表现出潜在临床优势；相比其他技术互有胜负

对比其他单抗、单抗联用，双抗表现出高的有效性、更低的耐药性、新功能赋予的更广的适用范围、以及较单抗联用预期更低的毒性。对比其他新兴技术，下表所列技术对应产品基本集中在2010-2020年之间开始获得FDA的批准。由于用途不完全相同，不易直接比较临床 的效果。双抗在技术成熟度方面较优，使用方便（无需像CAR-T需要个体制备）。实际上，各项新技术之间有交叉，目前双抗产品除了蛋 白水平层面的开发，还在DNA和RNA水平开发药物，利用和RNA类似的递送系统；溶瘤病毒的开发中，目前已有通过腺病毒载体，搭载 CD3xFAP的双抗进入癌症相关的成纤维细胞的临床前试验。

2、多重因素驱动双抗发展，商业化转化在即

多特异性药物引领药物研发第四波浪潮

药物开发可以分为四波浪潮。第一波以阿司匹林为代表的，拥有确定的分子结构（但机理并不完 全清楚）；第二波为围绕靶点展开的、确定靶点和确定分子结构的小分子药物开发；第三波是在靶点积累、重组DNA技术成熟后的重组蛋白 药物的开发，第四波为多特异性的药物的开发。

双抗为多特异性药物开发浪潮下的代表

技术和知识的积累使得多特异性药物的开发的时代到来。从一个靶点一个药物的原则开始，对靶点的理解加深、DNA重组技术成熟、以 及计算机辅助设计、高通量筛选，使得进行大规模的、结构与功能的初步验证成为可能。

双抗是多特异性药物浪潮下的一朵浪花。其能实现超过单抗的更多功能，比如匹配。在细胞与细胞之间的匹配，能实现诸如免疫激活的 作用。在分子与分子之间的匹配，能起到失活/重新激活的作用。

多重因素驱动双抗发展

基于多特异性药物浪潮来临、靶点理解加深、双抗的结构设计突破、海外留学人员增加以及回流意愿增强、一级二级资本市场的助力、 CXO类企业提供一站式服务简化结构设计和大规模生产技术难点，与此同时国内外的双抗临床项目已有较多的积累，我们认为双抗的发展 迎来机遇。

商业化前景：国内双抗行业增速超过50%，预计2030年规模超百亿美元

双抗的增速将会超过单抗市场，2030年预计全球市场规模800亿美元，中国市场规模超100亿美元。双抗行业还在发展初期，预计未来10年保持高速增长。全球双抗品种目前在售仅为3个，单抗获批品种超过100个。

全球市场：根据弗罗斯特沙利文的数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模 25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。

中国市场：根据弗罗斯特沙利文的数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美 元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。

双抗技术成熟度高，现阶段商业前景相对更好

双抗的商业化价值突显。对比目前的部分新技术，PROTAC还没有对应产品上市，溶瘤病毒缺乏爆款，目前暂无公开信息对其进行2030年 的空间预计；根据第三方的预测，对比ADC、siRNA、CAR-T，双抗在2030年的市场规模更大，将达到807亿美元。

3、优质双抗平台搭建难度大，壁垒高

双抗开发面临诸多挑战

1）众多的结构中，需要筛选出合适的基础结构，并且满足亲和力、药带动力学的各种指标。2）可行性。需要解决复杂结构的溶解度、稳定性、和杂质的问题。双抗结构上相比天然的单抗有改动，改动少、结构更接近的双抗， 天然具备合适的的稳定性和溶解度。改动大、结构有差别的，稳定性需要别的设计去提升。此外，结构设计需要尽量降低副产物比例。3）易于后续开发。企业的双抗平台需要具备易于后续药品开发的特性。

双抗的技术难点在于结构设计和链的匹配

为满足识别功能，需要对识别区进行改造。最初的设计是尽量符合Y形结构的设计。非对称形：2重2轻，如果识别能力分放在两条链，那么4条链有2*2*2*2=16种可能，最终产生10种结构的抗体，目标产物只有其中1种，效 率低下，纯化也麻烦。

设计思路上，采用的主要方式有：1）整体采用不对称的设计中，采用KIH或ART-Ig提升重链的异源二聚；采用CrossMab或者Wuxibody提 升轻链-重链匹配；2）或者整体采用对称的结构设计，规避链间匹配的问题，如DVD-Ig或FIT-Ig；3）或者采用小的结构单元，如ScFv（单 链片段）、DART。

双抗纯化：副产物取决于双抗结构设计，比单抗复杂

不同技术路线对应的副产物不同，决定后续的纯化方式不同。1）对称型的双抗，对比常规IgG长度更长，除了未正确组装形成的半抗体 外，还有由于分子间交换形成的多聚物；2）非对称型的双抗，副产物包括同源二聚体、3/4双抗（缺一条轻链）、半抗体；3）无Fc段片段 型的双抗，杂质相对少。对于不同杂质，根据理化性质（分子量、等电点等）的不同，或者人为在设计时引入差异，进行区分。相比单抗的Protein A或 Prontein G 的亲和层析分离，双抗的纯化更复杂。

4、国内企业技术百花齐放

国内双抗企业成长模式

国内的双抗企业发展，有以下几种：1）初始定位在双抗赛道的，比如康方生物和友芝友生物（石药集团子公司）；从生物药开始逐步转型进入双抗赛道的，如苏州康宁杰瑞；2）通过合作开发和项目引进的，如信达生物和百济神州；3）不单一做某种药物，而是提供开发平台的，如药明生物和金斯瑞生物科技。

国内企业技术百花齐放

链匹配问题是双抗相对于单抗最大的设计问题。各家的设计百花齐放，如康方生物的Tetrabody技术，康宁杰瑞的CRIB技术平台。

国内双抗市场：自研产品即将开始商业化转化

平台型企业药明生物的项目数多，达到59个（绝大多数为临床前项目）；引进产品方面，百济神州引进的Blincyto已上市， 且合作的双抗项目数量超过10个；自研方面，康方生物进展最快，产品进入NDA阶段，康宁杰瑞进展次之。

康宁杰瑞：抗体药物商业化在即，自研双抗进展领先

康宁杰瑞技术丰富，拥有多个抗体药物研发平台：1）单域抗体平台，用于生产小分子量的药物；2）Fc异源二聚体平台CRIB，用于解决重链的异源 二聚；3）混合抗体开发平台CRAM，用于单一生产工艺制备混合抗体，减少注射次数。KN046PD-L1/CTLA-4双抗。

1）设计独特，提升潜在效用、安全性：PD-L1、CTLA-4双重阻断起到更强的作用；识别PD-L1的结构域在识别CTLA-4区域的外部，像“盖子”一 样包住识别CTLA-4的结构域，减少通过CTLA-4信号通路在正常组织中的毒性；差异化的亲和力——该单抗对于PD-L1的亲和力远大于对CTLA-4的亲 和力，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，该设计使得KN046主要富集于肿瘤微环境中，减少CTLA-4信号通路引起的毒性。

2）潜在空间大。适应症方面，1L NSCLC鳞癌（无EGFR突变）处在III期临床；由于非小细胞肺癌人群基数大、鳞癌患者中EGFR突变比例低于腺 癌、鳞癌中小分子靶向药表现相对较差，该适应症人群大。和仑伐替尼联用，用于PD-1经治的NSCLC（无EGFR/ALK突变）适应症处在II/III期临床研 究，该适应症规避了其他免疫治疗单抗的竞争，格局好。在KN046-CHN-001试验中，KN046对比抗PD-1肿瘤免疫治疗，已体现出总生存期方面的优 势：12个月中位数总生存期54%（未达到观测终点）VS 7.4月。

康方生物：双抗管线达到5个，自研进展居前

国内第五家获得PD-1单抗批文，开启商业化之路。公司和正大天晴合作的PD-1单抗获批，用于至少经过二线系统化疗复发或难治性霍奇金 淋巴瘤。除该适应症外，该产品的其他在研适应症包括3线及以上鼻咽癌、联合疗法治疗1L NSCLC鳞癌、1L NSCLC非鳞癌、1L肝癌、1L 胃癌均处在III期临床，适应症覆盖人群大，前2个适应症预计于2021H2提交上市申请。鉴于合作方正大天晴在肿瘤药方面强大的销售能 力，康方生物的PD-1单抗有望较快上量。

自研双抗进展领先，且布局丰富。康方生物拥有5个双抗（2个进入临床/3个处于临床前）。PD-1/LAG3、PD-1/CD73、TIGIT/TGFbeta三 个产品处于临床前。进入临床阶段的2个产品中，AK104（PD-1/CTLA-4）、AK112（PD-1/VEGF）为同类首创新药。AK104的宫颈癌适 应症目前已经提交新药上市申请，为自有研发的双抗企业中进展最快的。AK112在2021年开始单药或联合的用于非小细胞肺癌各子适应症 的II期临床。现金流折现估值为385亿（11月8日公司市值为263亿）。

药明生物：平台型企业，两大技术平台加速药企双抗开发

具备通用型开发平台WuXiBody和SDArBody，助力其他药企的双抗开发。WuXiBody设计主要解决轻重链匹配的问题，SDArBody则帮助 解决单域抗体设计。目前在药明生物平台上开发双抗有较好的滴度（2-35g/L）、高产率（＞50%）、高溶解度（大于100mg/ml）、高稳 定性的优点。

双抗项目开发需求旺盛，CXO类卖水人类业务享受药企研发投入加大的红利。截止至2021年6月，药明生物协助开发了59个双特异性抗体 药物，与去年同期相比项目数（29个）呈现翻倍增长，双抗开发需求旺盛。除双抗外，药明生物具备各类新技术的开发能力，平台型企业 价值突显。

百济神州：国际化创新药企，项目引进广泛

商业化进展领先的创新药企。百济神州百济神州自有研发3款创新药上市，其中泽布替尼2020年中美销售合计4.2千万美元，替雷利珠单抗 中国销售额达到1.6亿美元。泽布替尼为通过FDA批准的中国首款抗肿瘤创新药。商业合作广泛，顺应创新药谈判趋势。2021年H1百济神州合作销售的产品收入已超5亿美元。

百济神州与多家跨国药企以及国内药企合作， 进行产品的国内推广。与安进合作推广Xgeva、Blincyto、Kyprolis，与百时美施贵宝合作的产品包括Abraxane、瑞复美、维达莎，合作项 目在8个以上。在创新药谈判的背景下，项目引进海外已经成熟，或新获批的产品，能减少项目的开发风险，分享收益。

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