2022年泛癌种生物标志物行业研究报告

来源：太平洋证券，周豫、霍亮

一、泛癌种诊疗蓝海市场初现

（一）癌症诊疗：迈入靶点和生物标志物时代

生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或 治疗干预措施产生生物学效应的指标。其来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、 免疫、细胞和分子等水平的改变。在肿瘤领域，生物标志物通常是由肿瘤细胞或非肿 瘤细胞产生的、反映体内肿瘤细胞或非肿瘤细胞存在和变化的生物学物质。

生物标志物的检测可广泛地应用与病人的筛查、诊断、临床研究、指导用药、预 后等领域。根据功能的不同，生物标志物可分为6类。同一生物标志物可能具有不同功 能属性，因此在不同的应用背景下，同一生物标志物具有不止一种分类。例如BCR-ABL1 融合基因是CML的诊断性生物标志物，BCR-ABL1激酶区的突变情况同时也可预测患者对 不同BCR-ABL1抑制剂的治疗反应，因此也是预测性生物标志物。

预测性生物标志物精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验，因此可提高肿 瘤药物研发的成功率。进入临床阶段的肿瘤药物开发的失败率高达90%。通过有效的生 物标志物精准筛选潜在获益人群，有助于提高临床试验成功率。弗洛斯特沙利文指出 使用生物标记物，从1期临床到获批总体临床试验成功率约26%，远高于未使用生物标志物的8%。

需要进行预测性生物标志物检测的肿瘤药逐渐成为主流。根据IQVIA统计， 2015-2019年在美国上市的肿瘤药物中有58%在用药前要求或建议进行生物标志物检 测。截至2019年，美国共有70种肿瘤药物需要使用预测性生物标志物检测。

（二）FDA 已批准 3 项泛癌种生物标志物

携带罕见突变的癌症患者缺乏有效的靶向药，存在巨大的未满足临床需求。肿瘤 药临床设计和适应症申请/审批通常是依照肿瘤的组织起源，如肺癌、胃癌、肝癌等， 靶向药通常需要进行多个临床试验以及上市申请。药企倾向于做患者多入组快，且潜 在的市场规模巨大的适应症，通常是带有常见突变的大癌种，如EGFR突变的肺癌、HER2 突变的乳腺癌等。而对于罕见突变，如在中国肺癌患者中不足0.1%的NTRK融合突变， 由于入组难和市场小，药企的研发动力不足，临床推进缓慢，造成了携带罕见突变的患者缺乏有效的靶向药。

篮式临床设计加速了罕见突变靶向药物的开发，为泛癌种适应症获批奠定基础。罕见突变虽然发生率低，但通常在各肿瘤适应症中均有分布，因此携带罕见突变的各 瘤种总体人数并不低。鉴于此，如果将这些携带有相同基因突变/生物标志物的患者汇 聚到一个临床试验，并使用同一种靶向药物治疗，即可解决入组慢的问题，极大的增 加临床的推进速度，这种临床被称作蓝式临床设计，即将各种“鸡蛋”（不同的适应症） 放到同一个 “篮子”（相同的突变/生物标志物，相同的靶向疗法）里。

FDA大力支持篮式临床方案+使用替代临床终点，加速了泛癌种适应症的批准。篮 式临床设计入组了多种适应症，在样本量一定的情况下，具体各适应症的实际入组患 者非常有限，有些适应症样本量甚至只有个位数。在此背景下，同意将携带同一突变/ 生物标志物的患者视为一个整体，根据整体患者的临床数据，批准涵盖同一突变/生物 标志物的全部实体瘤适应症需要监管机构的认可和支持。2018年9月，美国食品和药物 管理局(FDA)发布了指导文件草案，概述了对篮式试验和伞式试验的建议，并强调支持 更广泛地使用这些方案的临床试验。2009年到2019年，美国篮式临床数量从1项增加至 49项。加之2012年后FDA同意使用替代临床终点来进行加速重大疾病药物的批准，泛癌 种适应症最终得以获批上市。

截止至2021年11月，FDA共批准3个泛癌种适应症。分别是高度微卫星不稳定/错配 修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤、高肿瘤突变负担（TMB-H）实体瘤、携带NTRK融合突 变实体瘤。

二、微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/dMMR）

（一）微卫星不稳定（MSI）是基因组的一种状态

微卫星（MS）是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列，由1-6个或更多的 核苷酸重复排列构成，通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸 的重复序列，如（A）n和（CA）n。微卫星广泛分布在人类基因组中，常出现在基因的 非编码区和染色体末端，目前已知的微卫星位点约为1900万个。

肿瘤有微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种基因组状态。1993年，研 究者在结直肠癌中发现微卫星重复序列长度发生变化，大约有15%的结直肠癌患者发生 该现象。这种分子现象起初被称为“复制错误表型”，1993年NCI举办的一场结直肠会 议上将其命名为“微卫星不稳定”（MSI），具体定义为：相较于正常组织，肿瘤组织的 微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。因此肿瘤按照微 卫星序列状态的不同，可被划分为微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种。MSI又可细分为微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星低度不稳定（MSI-L）两种亚型。

（二）错配修复系统缺陷（dMMR）是产生 MSI-H 的原因

错配修复系统（MMR）可修复DNA复制时产生的碱基错配，维持基因组的稳定性。MMR系统具有高度的保守性，从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统，前者主要 由MLH1和PMS2构成，后者主要由MSH2和MSH6构成。MutS复合物可识别DNA复制中发生的 错配，之后MutS结合并招募MutL，后者可造成DNA单链缺口并引导外切核酸酶I（EXO1） 切除错配DNA，最后由DNA聚合酶δ和DNA连接酶完成新的DNA合成和连接。

错配修复系统缺陷（dMMR）将导致MSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱， 导致子链上微卫星序列延长或缩短，模板链或新生链产生DNA环状结构，需要MMR系统 进行修复。如果MMR系统功能障碍，错配的序列得不到修复，染色体完整性受到影响， 则引起微卫星的不稳定，因此MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。

MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫 星不稳定产生大量的移码突变，移码突变会造成阅读框的变化，导致下游一系列的密 码子改变，进而造成移码肽（FSP）的产生。这些移码肽属于新抗原（neoantigen）， 新抗原可被T细胞表面的TCR识别，使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性，对PD1等肿瘤免 疫检查点抑制更加敏感。

（三）MSI-H 检测：PCR-CE 是金标准

目前MSI状态的检测方法有3种，分别是免疫组化（IHC）、多重荧光PCR结合毛细管 电泳（PCR-CE）、高通量测序（NGS），根据《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定 性检测中国专家共识》（以下简称检测共识），PCR-CE因可直接检测MSI状态，是当前的 “金标准”检测方法。

1）IHC法通过检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白的表达情况来间接的确定MSI 状态。通常由于MMR蛋白表达缺失导致MMR蛋白功能的缺失，进一步导致MSI的状态发生 变化，因此可通过MMR蛋白缺失与否的情况来反映MSI状态，是一种间接的检测MSI状态 的方法。IHC的检测对象是MMR的4个主要功能蛋白，通过MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的特 异性抗体，与肿瘤组织的相关蛋白特异性结合，经显色处理后，根据染色结果判断四 种蛋白的表达情况以确认MMR功能是否完整。若四个蛋白中任意一个或多个发生表达缺 陷时，判读为MMR表达缺陷（dMMR），若四个蛋白均表达正常，则判读为MMR表达完整 （pMMR）。

罗氏VENTANA MMR RxDx Panel是目前唯一的被FDA批准的基于IHC的dMMR伴随诊断 产品。2021年4月和8月，该试剂盒被FDA批准分别用于GSK的PD1单抗治疗dMMR子宫内膜 癌和dMMR实体瘤的伴随诊断，也是FDA批准的唯一用于MSI泛癌种的伴随诊断产品。

2）多重荧光PCR结合毛细管电泳（PCR-CE）通过检测特定的几个MSI位点的重 复单元数量来直接确定MSI的状态，是MSI检测的金标准。PCR-CE通过PCR对肿瘤组 织DNA中的多个MSI位点进行扩增，再用毛细管电泳法对PCR产物进行片段分析，若肿 瘤细胞中微卫星的核苷酸重复单元数量较正常细胞发生了变化，反应在电泳条带上， 肿瘤组织较正常组织的产物峰便会发生偏移，则判定该微卫星位点不稳定。《结直肠癌 及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》等多项专家共识指出PCR-CE是 检测MSI状态的金标准。

MSI检测位点选择有多种组合，2B3D和Promega Panel是主流选择。不同于IHC检 测对象固定为MMR系统的4个蛋白，PCR-CE法对所要检测的MSI位点有多种选择。主流的检测位点组合有2种，分别是美国国家癌症研究所（NCI）提出的2B3D Panel和普 洛麦格公司提出的Promega Panel。判断标准为三级：所有5个位点均稳定判定为MSS（微 卫星稳定），1个位点不稳定判定为MSI-L（微卫星低度不稳定），2个及以上位点不稳定 判定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。海外PD(L)1药物在MSI临床上对于这2套靶点组合 各有选择，例如Opdivo、Imfinzi选择了2B3D Panel，而Keytruda选择了Promega Panel。

PCR-CE MSI检测试剂盒已有3款获批，2B3D Panel在中国患者中灵敏度更高，得到 CSCO指南推荐。桐树基因和阅微基因的微卫星不稳定基因检测试剂盒分别于2021年1月 和11月在中国获得III类医疗器械证书；普洛麦格OncoMate MSI Dx Analysis System 则在美国获批上市。MSI在肿瘤中的占比存在一定的种族差异，提示了不同人种的检测 或许存在不同的位点选择。最优的位点选择需要临床试验的验证。根据国内2项大规模 临床研究（分别纳入271、245名中国结直肠癌患者），2B3D Panel在灵敏度以及和IHC 检测的一致性性上均优于Promega Panel。一项2020年发表的meta分析指出2B3D在中国 结直肠癌患者中的MSI-H检出率高于其他Panel。（报告来源：未来智库）

3）高通量测序（NGS）一次性可检测上千个MSI位点、MMR基因状态及其他分子标 志物。MSK-IMPACT和FoundationOne CDx是两款获得FDA批准用于实体瘤的NGS检测产品， 其检测范围均包括MSI，分别可检测1000个和95个MSI位点。《NCCN结直肠癌临床实践指 南2021第3版》明确指出MSI检测可通过经验证的NGS Panel进行，尤其是对于需要进行 RAS基因或BRAF基因分型的转移性结直肠癌患者。国内尚无同类NGS产品获批。

缺乏统一的算法和评判标准是NGS检测MSI的主要瓶颈。不同NGS Panel选择的MSI位点、样本要求不同、检测算法均不同。目前没有统一的算法及评判标准对基于NGS的 MSI检测方法进行标准化，因此目前国际上大型的PD(L)1临床试验均采用PCR-CE或IHC 而不是NGS法进行MSI/MMR状态的评估。

（四）帕博利珠单抗是首款治疗 MSI-H/dMMR 泛癌种药物

Keytruda率先获批MSI-H/dMMR实体瘤二线适应症。2017年5月，FDA批准Keytruda 用于之前接受治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的、成人和儿童不可切 除的MSI-H/dMMR的实体瘤患者或接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后有疾病进展 的MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者。MSI-H/dMMR的实体瘤适应症的临床数据来自5项无对照、开放标签、多队列、多中 心、单臂试验。使用PCR或者IHC来确定患者的MSI/MMR状态。Keytruda剂量为3周200 mg 或每2周10 mg/kg，主要临床终点是客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。

Keytruda的MSI-H/dMMR非结直肠癌实体瘤ORR 46%，78%患者缓解持续时间≥6个 月。MSI-H/dMMR肿瘤合计入组149人，其中135人是前瞻性研究，14人来自回顾性研究。总体患者ORR 39.6%（CR 7.4%，PR 32.2%），其中90位2L MSI-H/dMMR结直肠癌患者的 ORR 36%，59位2L MSI-H/dMMR非结直肠癌实体瘤患者ORR 46%；缓解时间1.6-22.7月， 78%患者缓解持续时间≥6个月，涵盖子宫内膜癌、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺 癌等实体瘤。

Keytruda的MSI-H/dMMR泛癌种获批是学术机构、FDA、默沙东三方携手探索科学前 沿的成果。2015年5月FDA和默沙东讨论了KN-016临床（由约翰霍普金斯大学支持的研 究者发起临床）的初步结果，早期入组的10位MSI-H结直肠癌患者和7位MSI-H其他实体 瘤患者中分别有4和5位患者得到了缓解，而18位MSS结直肠患者无一缓解，鉴于此，FDA 鼓励默沙东去申请K药治疗MSI-H结直肠癌的突破性疗法认定（BTD），默沙东于2015年 10月获得该适应症的BTD。

为了评估更多的患者，默沙东启动了KN-164（MSI-H结直肠 癌）和KN-158（MSI-H非结直肠癌实体瘤）2项临床试验。2016年3月，在FDA的建议下， 默沙东KN-164增加入组了经氟嘧啶治疗的结直肠癌患者。2016年7月，仅仅在最初 KN-016早期临床数据发布1年多的时间后，默沙东和FDA开始讨论利用5项临床汇总的数 据申请MSI-H实体瘤适应症上市。FDA表示同意考虑用持久的客观反应率（ORR）来加速 复发难治的、生物标志物限定的、不考虑组织来源的泛癌种适应症批准。2016年10月K 药获得全球首个不考虑组织来源的泛癌种适应症BTD。

MSI-H/dMMR泛癌种适应症需要更多的患者数据以及伴随诊断试剂盒。对于 Keytruda的MSI-H适应症，有2点需要注意：1）FDA此次使用的是加速批准，为了获得 完全批准，默沙东还应入组更多的患者，需要在2023年3月之前提交额外至少124位结 直肠癌患者和300位其他实体瘤患者的临床数据；2）FDA此次是在没有对应的 MSI-H/dMMR伴随诊断试剂盒获批的情况下单独批准药物上市，该机构鼓励相关的诊断 试剂盒研发。

（五）其他 MSI-H 泛癌种：GSK 和康宁杰瑞产品已上市

葛兰素史克的PD1单抗Jemperli是全球第二个获批dMMR泛癌种的药物，DOR数据优 于Keytruda。有Keytruda的探索在前，GSK的多塔利单抗（商品名Jemperli）首发即选 择了dMMR子宫内膜癌和泛癌种，分别于2021年4月和8月被FDA批准上市。和Keytruda从 MSI-H结直肠癌拓展到泛癌种类似，Jemperli同样选择从了从MSI-H/dMMR比例高的子宫 内膜癌进一步拓展到泛癌种；不同之处在于检测方法，默沙东选择了PCR和IHC从而获 批MSI-H/dMMR实体瘤，而GSK仅仅选择了IHC法检测，因此获批的适应症为dMMR实体瘤。对于泛癌种实体瘤，Jemperli的ORR为41.6%，略低于Keytruda的46%，但其6个月DOR为 93.3%，高于后者的78%，我们推测疗效的持久性可能是FDA批准Jemperli的dMMR适应症 的原因。

国内10家公司PD(L)1产品针对MSI-H/dMMR泛癌种在研，康宁杰瑞恩沃利单抗已获 批，复宏汉霖、百济神州、乐普生物3家已提交BLA，均纳入优先审评。其中进度最快 的为康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗（KN035），其于2020年12月提交上市申请，2021年 1月正式纳入优先审评，2021年11月26日正式获批上市。从疗效数据来看，已申报上市 的4款PD(L)1的ORR在38%-46%，12个月PFS在48%-62%，12个月OS在74%-81%。此外康方生物/正大天晴、基石药业、齐鲁制药、瑞阳生物、恒瑞医药也开展了MSI-H/dMMR实体 瘤1期或2期临床。

（六）2025 年中国 MSI-H 治疗和检测市场可达 31 亿和 39 亿元

2025年我国MSI-H 2L实体瘤治疗市场可达73.3亿元，PD1类药物竞争激烈。我们按 照以下2个假设：1）2020至2025年中国各癌种新发人数增速为2%；2）2025年免疫检查 点抑制剂治疗年费用为2.5万元；3）50%的MSI-H实体瘤患者将进展至二线；据此可计 算出2025年中国TMB-H实体瘤免疫检查点抑制剂治疗市场为30.5亿元。竞争格局上，基 于现在的申报和临床进展，2025年将可能至少有5款PD1（默沙东、康宁杰瑞/思路迪/ 先声、百济神州、复宏汉霖、乐普生物）在中国获批MSI-H泛癌种实体瘤，我们预计市 场格局将比较分散。

受益于渗透率提升，我国MSI-H检测市场可达38.8亿元。受限于缺乏合规的诊断试 剂盒以及对MSI检测重要性的认知，据草根调研我国医生对结直肠癌样本送测MSI的比 例不足10%，而美国医生的送测比例高达70%且将继续提升。桐树基因等国内MSI检测产 品的获批有望大幅提高MSI-H检测的渗透率，我们按照以下假设：1）2025年子宫内膜 癌、胃癌、结直肠癌的送检达到80%，其他MSI-H占比0.5%以上的实体瘤检测渗透率达 到30%；2）MSI送检单次收费2000元；则可计算出2025年中国MSI样本送检为193.7万份， 检测市场规模达到38.8亿元。

三、高肿瘤突变负荷（TMB-H）

（一）TMB 是第二个免疫治疗的泛癌种生物标志物

高肿瘤突变负荷（TMB-H）可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。TMB的定 义为特定基因组区域内每兆（Mb）碱基对中非同义突变的个数。TMB数值可反映肿瘤内 产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关。不同肿瘤的TMB数差异较大，2014 年至今已有多项高水平研究表明TMB可以作为预测肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的生物 标志物。2017年发表在NEJM的一项荟萃分析发现TMB对27种肿瘤的免疫治疗有显著的疗 效预测作用，TMB与ORR存在显著相关性（P<0.001），提示TMB与PD-(L)1抗体疗效存在 强相关性，为其泛癌种治疗探索奠定了基础。

（二）TMB-H 检测：NGS 是唯一手段

全外显子组测序（WES）是进行TMB检测的金标准，多项研究发现采用WES所得的TMB 与免疫治疗临床获益相关。外显子是基因中负责编码蛋白质的序列，占人类基因组大 约1%，总数18万左右。使用WES可检测出大多数基因蛋白质编码序列的变异。然而WES 检测TMB的问题主要是样本需求量大、分析复杂、成本居高不下。采用靶向测序Panel 进行肿瘤基因组分析已成为临床检测的另一种选择。

（三）帕博利珠单抗是首款治疗 TMB-H 泛癌种的药物

Keytruda率先获批TMB-H实体瘤二线适应症。2020年6月17日，FDA批准Keytruda单 药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H，TMB≥10个突变/Mb）， 成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）,这也是Keytruda 的第二个泛癌种适应症。

Keynote-158临床中，TMB-H患者ORR普遍高于非TMB-H患者，表明TMB-H可作为PD1 单药治疗获益的预测性生物标志物。Keytruda的TMB-H实体瘤获批是根据Keynote-158 试验的结果。KN-158是一项多中心、多队列、非随机、开放标签的试验，这项试验共 纳入1050例患有肛门癌，胆道癌，宫颈癌，子宫内膜癌，唾液腺癌，甲状腺或外阴癌， 间皮瘤，神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌的患者。该试验的疗效分析人群为1050人，790 位患者使用FoundationOne CDx检测了TMB的状态，其中102人为TMB-H（TMB≥10个突变 /Mb），占13%，688人为非TMB-H，占87%。TMB-H患者ORR 29%（CR 4%，PR 25%），非TMB-H 患者ORR 6%（CR 2%，PR 5%）。在大多数瘤种中，TMB-H状态的患者ORR也普遍高于非TMB-H 患者。

Keynote-158临床中，TMB-H实体瘤患者DOR、3年OS和2年PFS更高。在次要临床终点DOR、PFS和OS上，KN-158非常充分的体现了免疫治疗的特点，即使mOS和mPFS未提 升，但DOR以及2-3年OS和PFS提高。1）PFS上，TMB-H和非TMB-H组的mPFS均为2.1月， 但在24月时，TMB-H组的PFS为22%，高于非TMB组的7%；2）OS上，TMB-H组的mOS 11.7 月甚至低于非TMB组的12.8月，但在36个月时，TMB组的OS 32%超过非TMB组的22%；3） DOR上，TMB-H组和非TMB-H组的mDOR分别为NR和33.1月，2年DOR分别为67%和58%

（四）2025 年中国 TMB-H 治疗和检测市场可达 32 亿和 25 亿元

2025年我国TMB-H实体瘤治疗市场可达32.3亿元，PD1市场格局优于MSI-H实体瘤。我们按照以下3个假设：1）根据创胜集团招股书，2020年我国TMB-H实体瘤发病人数合 计为23.42万人，该类患者在2020至2025年的增速为2%；2）2025年免疫检查点抑制剂 治疗年费用为2.5万元；3）50%的TMB-H实体瘤患者将进展至二线；据此可计算出2025 年中国TMB-H实体瘤免疫检查点抑制剂治疗市场为32.3亿元。竞争格局上，基于现在的 申报和临床进展，2025年将可能至少有4款PD1类药物（默沙东、BMS、康宁杰瑞/先声 药业/思路迪、创胜集团）在中国获批TMB-H泛癌种实体瘤，市场格局优于MSI-H实体瘤。

2025年我国TMB-H检测市场可达25.2亿元，目前尚无产品获批。我们按照以下假设：1）世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年中国全部癌症新发人数为 456.87万人，2020至2025年中国各癌种新发人数增速为2%；2）2025年实体瘤的TMB-H 送检率为10%；3）TMB-H送检单次收费5000元；则可计算出2025年中国TMB-H样本送检 为50.4万份，检测市场规模达到25.2亿元。

四、神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）

（一）NTRK 是首个靶向药物的泛癌种靶点

NTRK具有促进神经系统发育和致癌的双重功能。神经生物学和肿瘤学研究者分别 发现了神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）的2种不同生物学功能。上个世纪50年代， 研究者发现一些神经营养因子如NT3、NT4、BDNF参与了神经系统的发育过程，之后的 1991年，营养酪氨酸受体激酶（NTRK）被发现是这些神经营养因子的受体。1982年， 研究者在结直肠癌中鉴定出NTRK融合突变，首次发现其作为原癌基因的功能，随后在 甲状腺癌、纤维性星形细胞瘤等多个肿瘤中同样发现了NTRK的融合突变。

正常NTRK的激活需要神经营养因子，通过MAPK、PI3K、PKC通路调节细胞增殖。神经营养酪氨酸受体激酶家族的3个成员NTRK1、NTRK2、NTRK3基因分别编码了TRKA、 TRKB和TRKC蛋白。NTRK是跨膜蛋白，胞外部分主要由半胱氨酸簇C1和C2、亮氨酸富集 区LRR1-3、免疫球蛋白类似序列Ig1和Ig2，激酶结构域（KD）则位于胞内。神经营养 因子配体和NTRK的Ig2结构域结合后引起NTRK的二聚化，进而激活胞内的激酶结构域并 招募相关细胞质适配蛋白，从而激活下游通路促进细胞增殖。NTRK主要通过激活MAPK、 PI3K、PKC通路来启动分化、生长基因的转录。

NTRK突变以融合突变为主，融合的NTRK基因异常的持续激活，导致肿瘤发生。染 色体重排有时导致另外一个基因的3’端和NTRK的5’端相连，编码“上游基因-NTRK” 融合蛋白（类似于BCR-ABL融合）。如果上游基因包含可促进二聚化的结构域，将导致 融合蛋白可在没有配体的情况下自发的二聚化，即异常的组成型激活，最终导致细胞 的异常增殖和肿瘤发生。常见的可和NTRK融合的上游基因包括LMNA、TPM3、PAN3、ETV6 等，不同的肿瘤也有各自常见的NTRK上游基因。

NTRK融合突变占比为0.4%,在罕见肿瘤中占比更高。NTRK融合突变在超过20种肿瘤 中存在，在不同肿瘤中的占比差异较大，呈现小瘤种占比高、大瘤种占比低的趋势。唾液腺癌、甲状腺癌、软组织肉瘤中NTRK融合突变超过1.5%，而非小细胞肺癌、结直 肠癌中的占比低至0.2%。总体来看，NTRK融合突变在全球范围的阳性率约为0.3%，在 东亚人群中约为0.4%。值得注意的是，大瘤种虽然NTRK融合阳性率低，但由于患者基 数较大，实际患病人数依然可观。在全部NTRK融合阳性肿瘤中，患者数量前五的肿瘤 分别为非小细胞肺癌（16.4%）、乳腺癌（14.1%）、软组织肉瘤（9.6%）、结直肠癌（9.3%）、 卵巢癌（6.2%），合计占55.6%。

（二）NTRK 检测：F1CDx 已获批拉罗替尼伴随诊断

NTRK基因融合的检测有多种技术手段，各有优劣。包括IHC、FISH、RT-PCR、NGS 在内，NTRK融合的检测方式有多种，事实上第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼刚 获批上市时，FDA并未批准对应的伴随诊断产品，这2款药物临床试验入组时主要采用 中心/本地实验室的NGS和FISH。

NGS已被FDA批准作为拉罗替尼的伴随诊断。2020年10月23日，美国FDA批准了基于 NGS技术的FoundationOne CDx（F1CDx，324基因）作为拉罗替尼的伴随诊断，以鉴定肿瘤组织DNA检测为NTRK1/2/3基因融合适用于拉罗替尼治疗的泛实体瘤患者。F1CDx被 批准作为拉罗替尼的伴随诊断，主要是基于拉罗替尼获批的三个多中心临床试验患者 组织样本的回顾性检测。F1CDx证实具有NTRK基因融合阳性结果的患者可维持拉罗替尼 的疗效。F1CDx是基于NGS的体外诊断设备，除可检测NTRK基因融合以外，还能够检测 其他多种基因突变。

拜耳和至本医疗合作开发拉罗替尼中国市场的诊断产品。2021年8月至本医疗宣 布，人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒（可逆末端终止测序法）已被国家药品监督管 理局医疗器械技术审评中心授予通过《创新医疗器械特别审查》，该产品由至本医疗和 拜耳合作开发。

（三）一代 NTRK 抑制剂：拉罗替尼和恩曲替尼已获批上市

拉罗替尼（LOXO-101，商品名Vitrakvi）是首款获批治疗NTRK泛癌种的靶向药物。拉罗替尼是Loxo Oncology研发的Pan-NTRK小分子抑制剂，虽然该公司已在2019年被礼 来收购，但拉罗替尼的全球权益属于拜耳（拜耳和LOXO的合作始于2017年）。2016年7 月，拉罗替尼获FDA授予治疗NTRK实体瘤的突破性疗法认定。2018年11月，FDA加速批 准拉罗替尼上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿 童患者。

拉罗替尼凭借优秀的早期临床数据被FDA加速批准。支持FDA批准拉罗替尼泛癌种 适应症的数据来自三项临床，分别是LOXO-TRK-14001研究、SCOUT研究和NAVIGATE研究。在合计55名NTRK融合阳性的实体瘤患者（其中98%接受过前序治疗）中，拉罗替尼单药 治疗ORR 75%（CR 22%，PR 53%）,12个月DOR 39%。NTRK融合的检测方式为本地实验室 NGS（n=50）或FISH（n=5）。（报告来源：未来智库）

恩曲替尼（RXDX-101，商品名Rozlytrek）是第二款获批治疗NTRK泛癌种的靶向药 物。恩曲替尼是罗氏旗下基因泰克研发的Pan-NTRK/ROS1/ALK多靶点小分子抑制剂，先 后获得FDA授予的优先审评、突破性疗法认定和孤儿药认定。2019年8月，FDA加速批准 恩曲替尼上市，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌成年患者以及NTRK融合阳性、 初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。

恩曲替尼获批同样基于早期临床研究数据。支持FDA批准恩曲替尼泛癌种适应症的 数据来自三项临床，分别是ALKA研究、STARTRK-1研究和STARTRK-2研究。在合计54名 NTRK融合阳性的实体瘤患者（其中22%存在CNS转移）中，恩曲替尼单药治疗ORR 57.4% （CR 7.4%，PR 50%）,12个月DOR 45%。NTRK融合的检测方式为本地或中央实验室NGS （n=52）或FISH（n=2）。

恩曲替尼ASCO 2020数据显示总体疗效不及拉罗替尼。罗氏在ASCO 2020会议上更 新了恩曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤的数据，疗效分析纳入74名患者。总体患者ORR 63.5%（CR 6.8%，PR 56.7%），mDOR 12.9月，mPFS 11.2月，mOS 23.9月，整体上低于 拉罗替尼的同类数据。从拉罗替尼和恩曲替尼披露的具体瘤种的疗效数据来看，我们发现两者主要在软组织肉瘤（约占入组总患者的20%）的疗效上存在较大差距，拉罗替 尼为ORR 91%，恩曲替尼为46%。

拉罗替尼和恩曲替尼具有良好的安全性，需停止用药的患者比例低于其他TKI。靶 向药物尤其是TKI小分子通常具有较高的严重不良反应率，如严重的恶心、腹泻和转氨 酶升高，导致高比例的患者需要降低给药剂量或者停止用药。拉罗替尼和恩曲替尼需 要降低剂量的患者比例为27%和9%，需要停止给药的比例仅为1%和4%，整体上远低于克 唑替你，显示出2款NTRK抑制剂良好的安全性。

（四）二代 NTRK 抑制剂：瑞波替尼处于领先地位

一代NTRK耐药由靶点突变和非靶点突变两类突变导致，靶点突变占比64%。和其他 TKI类似，拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤患者时，经常发生耐药现象。一代 NTRK抑制剂耐药的机制可分为两大类：靶点突变（on-target）和非靶点突变 (off-target)。靶点突变主要指NTRK的激酶区域发生构象改变，导致药物无法结合， 可分为3个类型分别是溶剂前沿突变（solvent-front）、守门员突变（gatekeeper）和 xDFG基序突变；非靶点突变也称旁路突变（bypass）,指NTRK基因本身未发生突变，但其下游基因或其他激酶发生了突变，如MET、BRAF、KRAS、IGF1R基因等。

针对一代抑制剂耐药的患者，二代NTRK抑制剂有望接棒。对于NTRK激酶区域的突 变，研究者通过分子设计，获得了可抑制突变NTRK基因的二代小分子，代表性的药物 是瑞波替尼和Selitrectinib。二代抑制剂的短期目标是治疗拉罗替尼/恩曲替尼等TKI 耐药的NTRK融合阳性患者，成为该适应症的二线疗法。

瑞波替尼二线治疗NTRK融合实体瘤ORR 48%，获FDA授予BTD。瑞波替尼（TPTX-005） 是由Turning Point公司开发的pan-NTRK/ROS1抑制剂。该药1/2期临床（Trident-1研 究）显示：对于经过其他TKI治疗耐药的NTRK融合阳性实体瘤患者，整体患者ORR 48%， 其中溶剂前沿突变（solvent-front，SFM）患者的ORR更是高达62%。基于此项数据， 2021年10月FDA授予瑞波替尼突破性疗法认定，作为NTRK基因融合的晚期实体瘤患者的 潜在治疗选择，这些患者在1或2种既往TRK TKI治疗后出现疾病进展（无论是否接受过 先前的化疗），且没有令人满意的替代治疗选择。2020年7月，再鼎医药与Turning Point 签订独家授权许可协议，获得瑞波替尼大中华区开发和商业化权益，于2021年5月完成 首例中国患者的入组。

Selitrectinib整体疗效不及瑞波替尼。Selitrectinib（LOXO-195）是拜耳和LOXO 公司共同开发的pan-NTRK抑制剂，旨在解决第一代NTRK靶向药耐药难题。该药最近一 次更新是在AACR 2019，入组了31名接受过其他TKI治疗的NTRK融合阳性实体瘤患者，其中29名患者纳入疗效分析，整体ORR为34%,其中20名on-target患者ORR为45%

国内NTRK抑制剂研发竞争激烈，超过12个临床管线在研。信达生物/葆元生物的 taletrectinib（原研第一三共，代号DS-6051）、诺诚健华的ICP-723、成都先导HG030 等9款产品均已进入临床阶段。再加上再鼎瑞波替尼、拜耳拉罗替尼、罗氏恩曲替尼3 款药物，国内NTRK抑制剂市场目前至少有12个临床阶段的管线。

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