创新药行业专题报告：中国医药研发创新专题分析

（报告出品方/作者：国金证券，王班）

中国医药企业研发投入持续增加

医药行业研发费用持续上升

制药工业上市公司的研发投入持续上升，2021 年国内 A 股上市制药工业企 业的研发费用达到 1241 亿元，其中 A 股上市企业研发投入达到 672 亿元， 港股上市企业研发投入达到 569 亿元。2018 奶奶以来研发费用的复合年增 长率达到 28.34%。制药工业上市企业研发费用率也快速上升。2018 年 A 股和港股的制药工业 企业的研发投入分别为 4.6%和 6.1%，到 2021 年分别增长到了 7.0%和 10.9%。但是，与美股上市的制药企业相比，国内企业的研发投入还有很 大的增长空间。

分版块来看，A 股化药公司（SW-化学制剂）的研发费用总额从 2018 年的 171 亿元持续增长到 2021 年的 317 亿元，研发费用率从 2018 年的 4.93% 上升到 2021 年的 7.81%。A 股中药公司（SW-中药 II）的研发费用总额从 2018 年的 60 亿元持续增 长到 2021 年的 87 亿元，研发费用率从 2018 年的 2.05%上升到 2021 年 的 2.63%。A 股生物药公司（SW-其他生物制品）的研发费用总额从 2018 年的 81 亿 元持续增长到 2021 年的 175 亿元，研发费用率从 2018 年的 19.77%上升 到 2020 年的 40.54%，2021 年研发费用率下降至 32.63%。2020 年至 2021 年的费用率波动可能与 2020 年总营收下降 10%，而 2021 年总营收 增长 42%有关，整体研发费用率呈增长趋势。

港股化药公司（SW-化学制剂）的研发费用总额从 2018 年的 91 亿元持续 增长到 2021 年的 188 亿元，研发费用率从 2018 年的 9.58%上升到 2021 年的 14.40%。港股中药公司（SW-中药 II）的研发费用总额从 2018 年的 12 亿元持续增 长到 2021 年的 17 亿元，研发费用率从 2018 年的 1.83%下降到 2021 年 的 1.68%，是唯一研发费用率下降的医药板块。港股生物药公司（SW-其他生物制品）的研发费用总额从 2018 年的 26 亿 元持续增长到 2021 年的 91 亿元，研发费用率从 2018 年的 20.84%上升到 2020 年的 31.51%，2021 年研发费用率下降至 28.95%。2020 年至 2021 年的费用率波动可能与 2021 年总营收增长 40%有关，整体研发费用率呈 增长趋势。

与美股医药企业的研发费用率相比，A 股和港股生物药企的研发费用率均 还有增长空间，港股化药企业与美股化药企业的研发费用率已经十分接近， A 股化药企业的研发费用率仍然有提升空间。

研发支出资本化方面，A 股制药工业整体保持稳中有降的趋势。分版块来 看，化药、生物药、重点创新药企业的趋势基本与整体行业一致，化药板 块的研发支出资本化率较高。

重点创新药企业分市值来看，市值千亿以上的四家公司整体资本化率较低， 百济神州和君实生物的研发支出未进行资本化处理，恒瑞医药从 2021 年 起进行 3 期及关键性注册临床的研发支出资本化处理，2021 年的资本化率 为 4%，复星医药历年资本化率较高，但也从 2018 年的 41%下降到了 2021 年的 23%。市值百亿至千亿的中型创新药公司的研发支出资本化率 差异较大，传统型企业如亿帆医药、信立泰、海思科研发支出资本化率较 高，而 biotech 企业如神州细胞、荣昌生物、上海谊众未进行资本化处理。市值百亿以内的创新药企业大部分未进行资本化处理。

研发人员数量及薪酬持续增加

A 股上市公司的研发人员总数和研发薪酬支出均呈增长趋势。为了踢除部 分公司披露不完整的影响，我们选取了连续四年有相关数据披露的公司 （生物药公司和重点创新药公司的研发人员选取了连续三年有数据披露的 公司），统计了调整后的研发人员和研发薪酬支出，调整后数据显示，除中 药企业的研发人员在 2021 年有小幅度回调以外，其它几类公司的研发人员数量，以及四类公司的研发薪酬支出均呈持续增长。2021 年研发薪酬支 出的增长尤为明显，各类公司的研发人员平均薪酬也呈稳定增长趋势。

IND 数目，临床试验数量

在持续的高研发投入下，中国国产药物的 IND 数量迅速上市，国内开展的 临床试验数量也大幅增加。2018 年之后，中国首次 IND 新药数量快速上升，近 3 年总体 CAGR 为 47%，其中，国产创新药首次 IND 新药数量增长显著高于进口创新药， 2021 年国产药品占比达 76%，化药和生物药均保持高速增长。2021 年， 新兴疗法如 PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） 等首次在中国 IND。

2017 年之后，临床登记数量也迅速增长，2021 年临床登记数量达 1490 个， 同比增长接近 50%。从 2016 年到 2021 年的临床试验数量的年复合增长率 达到 35%。

中国创新药逐步与国际接轨

2021 年中国获批上市的创新药数量和种类与美国相当

2017 年以来，国内历年获批的创新药数量呈增长趋势，2021 年国内共有 89 款创新药获批，其中生物药创新药 31 款，化药创新药 46 款，中药创新 药 12 款。从绝对值上看，中国每年获批的创新药数量已经与美国相当。从生物药和 化药的分布来看，也与美国的分布类似。从获批创新药的治疗领域来看， 中国和美国也具有相似性，2021 年中、美获批创新药中占比最多的均为肿 瘤领域，分别占比 27%和 30%。心血管代谢、抗感染、血液疾病也是中、 美新上市药物较为集中的领域。不同之处在于，2021 年美国有 10%的创 新药为中枢神经领域，而中国获批的中枢神经领域创新药数量较少。

中国创新药加速审批路径日益成熟

美国目前拥有 4 中加速审评审批的路径，包括优先审评（Priority Review, PR）、加速审批（Accelerate Approval）、快速通道（Fast Track）和突破 性疗法（Breakthrough Therapy Designation）。

中国近年的药政改革也引入了一系列药品加快审评审批路径，以加速药物 开发和审评。这些措施中，包括 2015 年实施的对于具有显著临床获益药 物缩短审评时间的优先审评（Priority Review）制度，2017 年国家药品监 督管理局发布实施的允许以替代终点或中间临床终点指标支持用于治疗严 重或危及生命疾病的药物获得附条件批准（Conditional Approval）的相关 法规，以及 NMPA 在 2018 年发布的允许基于其他国家/地区试验数据加速 批准境外上市的临床急需新药在我国上市。2020 年 7 月，我国继续推出一 项突破性疗法（BT）路径，授予初步证据显示具有明显临床优势的产品。获得认定的药物可在开发和注册中得到监管机构的深入指导。（报告来源：未来智库）

加速审评审批路径的不断丰富，加快了创新药在中国的上市时间。以肿瘤 领域为例，2016-2020 年，国内共批准了 52 种肿瘤创新药，其中 38 个为 进口肿瘤创新药，14 个为国产肿瘤创新药。14 个国产肿瘤创新药中，10 个通过优先审批程序和附条件批准上市，其进 入临床开发到首次获批上市的中位时间为 4.3 年，而另外 4 个肿瘤创新药 仅有优先审评、没有附条件批准，其进入临床开发到首次获批上市的中位 时间为 11.3 年。38 个进口肿瘤创新药中，4 个通过临床急需境外新药路径在国内上市，中 位审评审批时间为 6.4 个月，26 个通过优先审评路径在国内上市，中位审 评审批时间 12.2 个月，而 8 个未通过加速审评审批路径的进口创新药的中 位审评审批时间长达 19.4 个月）。

在日益完善的审评审批体系和逐渐丰富的加速审评审批路径下，中国创新 药的平均上市审评时间呈逐渐缩短趋势。据医药魔方统计，2021 年获批创 新药平均审评时间约为 412 天。

创新药中美获批时间差缩短

受这些政策变化的激励，2010-2020 年间中国批准的 43 种进口肿瘤新药相 比美国上市时间的差距显著缩短，2006-2010 年在美国批准的进口肿瘤药 的中美上市滞后时间中位数为 8.7 年，而 2016-2020 年在美国批准的肿瘤 药物的滞后时间仅为 2.7 年。

我们选取了肿瘤领域的 4 个代表性的分子类型及靶点的药物，比较了 firstin-class 新药在美国上市的时间、在中国上市的时间、以及国内首款同靶点 国产药上市的时间。

从小分子的代表性靶点 EGFR 来看，吉非替尼在美国上市时间为 2003 年 2 月，在国内上市时间为 2004 年 12 月，时间相差 22 个月，而首 个国产 EGFR 为贝达药业的埃克替尼，在 2011 年 6 月获批上市，距 离吉非替尼在国内上市已经过去 77 个月。

从单抗来代表药物 PD-1 来看，帕博利珠单抗在美国的上市时间为 2014 年 9 月，在中国上市时间为 2018 年 7 月，时间相差 46 个月，而 此后首个国产 PD-1，君实生物的特瑞普利单抗在 2018 年 12 月获批 上市，距离帕博利珠单抗在国内上市仅过去了 6 个月。

从 ADC 代表药物 HER2 ADC 来看，恩美曲妥珠单抗在美国上市时间 为 2013 年 2 月，在国内上市时间为 2020 年 1 月，时间相差 83 个月。而首个国产 ADC，荣昌生物的维迪西妥单抗在国内上市时间为 2021 年 6 月，距离恩美曲妥珠单抗在国内上市仅过去了 17 个月。

从细胞疗法代表药物 CAR-T 来看，阿基仑赛在美国上市时间为 2017 年 10 月，在国内上市时间为 2021 年月 6，时间相差 44 个月。而首个 国产 CAR-T 疗法，药明巨诺的瑞基奥仑赛在 2021 年 9 月就获批上市， 距离阿基仑赛国内上市仅过去 3 个月。

国内外合作愈发频繁紧密

引进海外创新药

产品引进可以帮助药企快速补充管线，实现弯道超车，是大型跨国药企常 用的交易方式。总体来看，近年来，中国创新药企引进海外产品的数量呈 持续上升趋势，尤其对于临床前的早期产品及已上市的成熟产品引进数量 大幅增加。引进海外产品的交易数量在 2020 年达到 183 项的高峰。

2021 年国内药企引进海外创新药的交易数量回调，但其中，不少国内药企 在一年之内引进了 3 项或以上产品，也有不少金额较大的大型交易。再鼎医药在 2021 年引进了 5 款产品的权益，并持续推进研发进展。

2021 年 1 月 6 日，再鼎医药从 argenx 引进了自身免疫药物 efgartigimod 在大中华区的开发和商业化权益，再鼎医药将负责 efgartigimod 多个适应症在中国的全球注册临床研究开发工作，也将在 大中华区启动多个新适应症的 2 期验证性研究，以在全球范围内加速 开发 efgartigimod 的更多自身免疫类适应症。再鼎医药将支付 1.75 亿 美元的合作付款，其中包括 7500 万美元的预付款，以再鼎医药增发股 票形式支付，7500 万美元临床开发成本共担付款，以及潜在的 efgartigimod 在美国的注册里程碑付款和大中华区的年净销售额分成。

2021 年 1 月 11 日，再鼎医药扩大与 Turning Point 的合作，引进 MET/SRC/CSF1R 抑制剂 TPX-0022 在大中华区独家开发和商业化权 利，再鼎医药将支付 2500 万美元的首付款，以及潜在的不超过 3.36 亿美元的开发、注册和销售的里程碑付款和 TPX-0022 在大中华区的 销售提成。2021 年 11 月，再鼎获得了 TPX-0022 在国内的 IND 批件， 用于治疗 MET 基因变异的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、胃癌或实 体瘤。此前 2020 奶奶 7 月，再鼎医药已经从 Turning Point 引进了 repotrectinib 在大中华区的独家权益。

2021 年 6 月 1 日，再鼎医药从 Mirati 引进了 KRAS G12C 抑制剂 adagrasib 在大中华区的开发和商业化的独家权益，再鼎医药将支付 6500 万美元的首付款，以及潜在的不超过 2.73 亿美元的开发、注册 和销售的里程碑付款和 TPX-0022adagrasib 在大中华区的销售提成。2022 年 1 月 19 日，再鼎医药获得了 adagrasib 在国内的 IND 批件。

2021 年 11 月 9 日，再鼎医药从 Blueprint 引进了新一代 EGFR 抑制剂 BLU-945 和 BLUE-701 在大中华区的开发和商业化的独家权益。再鼎 医药将支付 2500 万美元的首付款，及潜在里程碑付款和销售提成。

同样在 2021 年 11 月 9 日，再鼎医药从 Karuna 引进了口服 M1/M4 型 毒蕈碱激动剂 KarXT 在大中华区的开发、生产、和商业化的独家权益。再鼎医药将支付 3500 万美元的首付款，以及潜在的不超过 1.52 亿美 元的里程碑付款和百分之十几至百分之二十之间的销售提成。

2021 年联拓生物引进了 5 款产品：

2021 年 3 月 2 日，联拓生物从 ReViral 引进治疗呼吸合胞病毒（RSV） 药物 sisunatovir 在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区共同开发和商 业化的独家权益。联拓生物将支付 1400 万美元的首付款，以及潜在的 不超过 1.05 亿美元的开发和商业里程碑付款和许可地区两位数的销售 提成。合作伙伴 ReViral 致力于 RSV 的抗病毒疗法，sisunatovir 是其 主要的在研产品，2022 年 4 月 7 日，辉瑞宣布收购 ReViral 公司，包 括前期和开发里程碑付款在内的收购金额可高达 5.25 亿美元。

2021 年 3 月 29 日，联拓生物从 Tarsus 引进眼科疾病药物 TP-03（洛 替拉纳滴眼液）在大中国区的开发和商业化权益。联拓生物将支付 1500 万美元的首付款，以及潜在的不超过 1.85 亿美元的开发和商业 化里程碑付款和许可区域的销售提成。

2021 年 5 月 11 日，联拓生物从 Nanobiotix 引进放射增强剂 NBTXR3 （二氧化铪纳米颗粒）在大中华区、韩国、新加坡和泰国的开发和商 业化的权益。联拓药业将支付 2000 万美元首付款，以及潜在的不超过 2.2 亿美元的开发和商业化里程碑付款和许可区域的销售提成。2022 年 4 月 20 日，联拓生物获得 NBTXR3 在国内的 IND 默示许可，拟开 发用于治疗头颈部鳞状细胞癌。

2021 年 5 月 17 日，联拓生物从 Landos 引进 LANCL2 通路激活剂 Omilancor（BT-11）和 NLRX1 靶点的 NX-13 两款药物在大中华区和 亚洲特定市场的开发和商业化独家权益。联拓生物将支付 1800 万美元 首付款，以及潜在的不超过 2 亿美元的开发和商业化里程碑付款和许 可区域的销售提成。

2021 年 6 月 2 日，联拓生物从 Lyra 引进鼻内抗炎药物 LYR-210 在大 中华区、韩国、新加坡和泰国的开发和商业化的独家权益。联拓生物

将支付 1200 万美元首付款，以及潜在的不超过 1.35 亿美元的开发和 商业化里程碑付款，和许可区域的销售提成。

2021 年先声药业引进了 3 款产品：

2021 年 3 月 29 日，先声药业从 Kazia 引进 PI3K/mTOR 抑制剂 pazalisib 在大中华区的开发和商业化独家权益。先声药业将支付首付 款、里程碑付款和许可区域的销售提成，具体金额未披露。2021 年 6 月 29 日，先声药业从 Vivoryon 引进靶向神经毒性淀粉样蛋 白 N3pE （pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制 剂 Varoglutamstat (PQ912，SIM0408)，和处于临床前研究阶段的单 克隆 N3pE 抗体 PBD-C06。2022 年 2 月 28 日，Varoglutamstat 在中 国获得临床试验批准。2021 年 12 月 15 日，先声药业从 Avilex 引进靶向突触后密度蛋白 95 （PSD-95）的脑卒中创新药 AVLX-144 在大中华地区的开发、生产和 商业化的权益。先声药业将支付首付款，及潜在的超过 1.75 亿美元的 开发和商业化里程碑付款，和许可区域内的销售提成。

2021 年齐鲁药业引进了 3 款产品：

2021 年 2 月 16 日，齐鲁制药从 Cend Therapeutics 引进靶向 α-v 的 环肽 CEND-1 在大中华区的独家权益。齐鲁药业将支付 1000 万美元 首付款，以及不超过 2.25 亿美元的里程碑付款，和许可区域的销售提 成。2021 年 7 月，CEND-1 联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇用于一线治 疗晚期转移性胰腺癌的临床试验申请获得 CDE 的默示许可。2021 年 4 月 16 日，齐鲁制药从 Peptron 引进靶向 MUC1 的抗体偶联 药物 PAb001-ADC 在全球开发、生产、销售和商业化的独家权益。2021 年 12 月 13 日，齐鲁制药从 Arbutus 引进了 RNA 干扰药物 AB729 在大中华区的开发和商业化的独家权益。齐鲁将向 Arbutus 支付 4000 万美元首付款和 1500 万美元的股权投资，以及潜在的不超过 2.45 亿美元的里程碑付款，和许可区域的销售提成。5 月 10 日， AB729 用于治疗或预防乙型肝炎（HBV）的临床试验申请获得 CDE 受理。（报告来源：未来智库）

2021 年 9 月 13 日，云顶新耀从 Providence 引进了新冠 mRNA 疫苗 PTXCOVID19-B 在中国及部分亚洲新兴市场的权益，云顶新耀将支付 5000 万 美元的首付款，以及潜在的销售提成。同时，云顶新耀还与 Providence 建 立战略合作关系，利用其 mRNA 技术平台在全球开发更多 mRNA 产品。云顶新耀将支付 5000 万美元首付款，以及潜在的不超过 3 亿美元的里程 碑付款。

我们认为，近年来从海外市场引起创新药产品在国内的开发和商业化权益 已经愈发成为药企补充管线的重要来源，这也进一步加速了海外研发阶段 领先的新型创新药在国内的研发进展和可及性，有利于中国加速中国创新 研发与国际领先水平的进一步接轨。

自研创新药对外许可

中国药企通过对外许可，将自主研发的产品的海外权益许可给大型跨国药 企或海外本土药企，则可以借助合作伙伴在海外的研发、申报、销售经验， 加速实现产品在海外的上市，补充企业现金流。

2021 年 1 月 12 日，百济神州与诺华达成 PD-1 产品替雷利珠单抗的合作 与授权协议，诺华获得替雷利珠单抗在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员 国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本等多个国家的 开发、生产和商业化权利。双方将在上述国家对替雷利珠单抗进行共同开 发，其中诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活 动。此外，双方均可在全球范围内开展临床试验以评估替雷利珠单抗联合 其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合；百济神州可在北美地区共同进行产品销 售，其中部分运营资金将由诺华提供。根据协议，百济神州将获得 6.5 亿美元的首付款，以及潜在的 13 亿美元的注册里程碑付款和 2.5 亿美元的销 售里程碑付款，和替雷利珠单抗在授权地区未来销售的销售提成。

2021 年 12 月 21 日，百济神州扩大了与诺华的合作，进一步将其 TIGIT 抑 制剂 ociperlimab 纳入合作，向诺华授予独家的、基于时间的选择权，诺华 行使该选择权可以获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪 威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本对 ociperlimab 进行开发、生 产和商业化的独家许可。根据协议，百济将获得 3 亿美元首付款，如果诺 华行使选择权，则百济有资格获得 6 亿美元或 7 亿美元的额外付款，和潜 在的 7.45 亿美元注册里程碑付款和 11.5 亿美元销售里程碑付款，以及许 可地区 20%-25%的销售提成。

2021 年 2 月 10 日，君实生物与 Coherus 达成 PD-1 产品特瑞普利单抗的 授权许可协议，授予 Coherus 在美国和加拿大开发和商业化特瑞普利单抗 的独家权益，以及 TIGIT 单抗 JS006 和 IL-2 药物 JS018-1 的选择权、2 个 早期检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。根据协议，君实生物获得 1.5 亿美元的首付款。对于特瑞普利单抗项目，在达到相应的里程碑事件后， 君实生物将获得累计不超过 3.8 亿美元的里程碑款，外加许可区域内特瑞 普利单抗年销售净额 20%的销售分成。

2022 年 1 月 10 日，君实生物与 Coherus 扩大合作范围，Coherus 已启动 行使 TIGIT 单抗 JS006 在美国和加拿大的许可选择权的程序。Coherus 将 就 JS006 的合作向君实生物支付 3500 万美元首付款，最高达 2.55 亿美元 的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额 18%的销售分成。

2021 年 8 月 8 日，荣昌生物与 Seagen 达成 HER2 ADC 产品维迪西妥单 抗的授权许可协议，荣昌生物保留 Seagen 在大中华区、亚洲除日本新加 坡以外地区的权益，授予 Seagen 全球其他地区的独家开发及商业化维迪 西妥单抗的权益。荣昌生物获得首付款 2 亿美元，以及潜在的不超过 24 亿 美元的里程碑付款，和产品在许可地区的高个位数至百分之十几的销售提 成。

2021 年 7 月 13 日，诺诚健华与 Biogen 达成 BTK 抑制剂奥布替尼的授权 合作协议，诺诚健华授予 Bioegen 奥布替尼在多发性硬化症的全球权利， 及除中国（含香港、澳门、中国台湾）以外区域的某些自身免疫性疾病领域独 家权益。诺诚建华获得 1.25 亿美元首付款，以及潜在的 8.125 亿美元的里 程碑付款和百分之十几销售分层。

中国创新药企对外授权在近几年迅速增加，我们认为，2021 年以来几项大 金额的授权交易，尤其是百济神州与诺华、君实生物与 Coherus 的二度合 作，反映出中国药企的研发实力进一步受到海外认可。

国产创新药出海在探索中前行

国产创新药在美国申报上市情况梳理

自 2019 年 11 月百济神州的 BTK 抑制剂泽布替尼在美国获批上市以来，不 断有国产创新药向美国 FDA 提交上市申请，但结果不尽相同。除泽布替尼 以外，传奇生物的 CAR-T 疗法 cilta-cel 获得上市批准，而万春医药的普那 布林、信达生物的信迪利单抗、和黄医药的索凡替尼均需要再补充临床试 验，君实生物的特瑞普利单抗则需要变更质控流程。总体来看，国产创新 药在美国申报上市仍处于规则探索阶段。

百济神州泽布替尼：2019 年 11 月 15 日，百济神州宣布泽布替尼获得美 国 FDA 上市批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤 （MCL）患者。FDA 此项批准是基于两项临床试验的有效性数据，数据显 示泽布替尼在参与两项临床试验的患者中均产生高达 84%的 ORR。在泽 布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）MCL 患者的多中心 2 期临床试验 BGB-3111-206 中，ORR 为 84%，包括 59%的完全缓解以及 24%的部分 缓解。此项试验的中位持续缓解时间为 19.5 个月，中位随访时间为 18.4 个月。在全球 1/2 期临床试验 BGB-3111-AU-003 中，ORR 为 84%，包括 22%的完全缓解以及 62%的部分缓解。此项试验的中位 DOR 为 18.5 个月， 中位随访时间为 18.8 个月。

万春医药普那布林：2021 年 12月 1 日，万春医药宣布 FDA 对普那布林联 合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症 （CIN）的新药申请（NDA）发出了完全回复函（CRL）。FDA 指出，单一 注册试验的结果不足以证明效益，FDA 建议进行第二项对照试验以满足支 持 CIN 适应症的实质性证据要求。此前的 2021 年 4 月，万春医药基于普 那布林的国际多中心 III 期临床试验 PROTECTIVE-2 研究结果，同步向中 美提交了上市申请。PROTECTIVE-2 国际多中心 III 期临床研究是一项在 接受 TAC（多西他赛、阿霉素和环磷酰胺）化疗的乳腺癌患者中比较普那 布林（40mg）联合培非格司亭（6mg）治疗和培非格司亭单药疗效的 III 期全球多中心、双盲、阳性对照临床研究。研究结果显示，联合治疗组和 培非格司亭单药组未发生 4 级中性粒细胞减少症的患者百分比分别为 31.5% 和 13.6%，具有显著性差异。

信达生物信迪利单抗：2022 年 2 月 10 日，FDA 肿瘤药物咨询委员会 （Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）开展会议讨论礼来和信 达的 PD-1 药物信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的上市申请。此项申请是基 于信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的中国 3 期临床 ORIENT-11 试验，最终独 立调查小组以 14：1 的投票结果反对此项 BLA 申请，并宣布在批准之前， 必须进行另一项临床试验，证明该药对美国患者有效。2022 年 3 月 24 日， 礼来宣布收到美国 FDA 签发的关于信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非 鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新药上市申请的完全回复信（Complete Resoinse Letter，CRL）。这也意味着 FDA 未批准该项上市申请。

传奇生物 cilta-cel：2022 年 2 月 28 日，传奇生物靶向 B 细胞成熟抗原 （BCMA）的 CAR-T 疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的上市申请正式获 FDA 批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。FDA 此次批准 是基于一项关键性 Ib/II 期 CARTITUDE-1 研究结果，该研究招募的 97 例 受试者中，评估了 cilta-cel 在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安 全性， 研究结果显示，中位随访 12.4 个月时，独立委员审查的 ORR 为 97%，包括 67%的 sCR（严格的完全缓解），92.8%的患者获得了非常好 的部分缓解（VGPR）及以上。21.7 个月随访数据显示，83%的患者达到 了 sCR，95%的患者获得了 VGPR 及以上。PFS 和 OS 尚未达到，2 年 PFS 为 61%，2 年 OS 为 74%。2022 年 3 月 24 日，杨森/传奇生物宣布 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对 Carvykti（西达基 奥仑赛, cilta-cel）的欧洲上市许可给予推荐，用于治疗既往接受过至少三 种治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 抗体，并且末次 治疗出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

君实生物特瑞普利单抗：2022 年 5 月 2 日，君实生物宣布，美国 FDA 寄 发了一封关于 PD-1 特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移 性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二 线及以上治疗的 BLA 申请的完整回复信。FDA 要求进行一项质控流程变更。君实计划与 FDA 直接会面，并预计于 2022 年仲夏之前重新提交该 BLA。同时，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻， 具体现场核查时间将另行通知。此前 2021 年 3 月，君实生物正式向 FDA 滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的 BLA 并获得 FDA 滚动审评，特瑞普利单抗成为首个向 FDA 提交 BLA 的国产抗 PD-1 单抗。上市申请申请是基于鼻咽癌一线适应症的 JUPITER-02 试验，和鼻咽癌二 线及以上适应症的 POLARIS-02 试验，两项临床试验区域分别在亚太地区 和中国开展，并未纳入美国患者。此外，在美国目前尚无免疫疗法获批用 于治疗鼻咽癌。

和黄医药索凡替尼：2022 年 5 月 2 日，和黄医药宣布，美国 FDA 已就索 凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复 函。索凡替尼的安全性和疗效已在两项在中国晚期胰腺和非胰腺神经内分 泌瘤患者中开展的随机双盲的 III 期研究（ SANET-ep 和 SANET-p 研究） 中得到证明。一项在美国开展的桥接研究结果亦显示出与两项 SANET 研 究人群中相似的安全性及疗效。FDA 认为当前基于两项成功的中国 III 期研 究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该 完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试 验（MRCT）来支持美国获批。

信迪利单抗 ODAC 会议的启发

国产创新药出海仍处于规则探索阶段，但是信迪利单抗的 ODAC 会议上， FDA 对获批要求的详尽讨论，给了后续创新药在美国申报上市的重要启发。

主张进行国际多中心临床试验（Multi-Regional Clinical Trial，MRCT）。FDA 指出，国际人用药品技术要求协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）对药品上市的有效性数据的要求，经过 20 年的发展，已经从 过去的序贯性地在不同地区做桥接试验，发展为了主张进行国际多中心临床试验，并在国际多中心临床试验中考虑不同地区的差异。大部分美国的 药品上市申请都是基于国际多中心临床试验，它便于评估药品在不同地区 和不同人群之间的一致性，同时也有利于药物更快的在全球达到可及性。

特定情况下可以接受纯外国数据。根据 ICH 和美国监管规定的要求，在以 下三种要求都满足的情况下，可以仅基于外国人的临床数据给予上市批准：

（1）适用性：临床试验设计和数据适用于美国人群和美国临床实践；（2）研究由具有公认能力的临床研究者进行；（3）临床数据具有可靠性，FDA 认为不需要核查或通过 FDA 现场核 查或通过 FDA 其他方式的核查；

其中，适用性的内在要求较高。适用性要求当中，包含了适用美国人群和 适用美国临床实践两部分。其中，适用于美国人群就包含了试验人群在基 线方面需要与美国人群类似，包括人种及人种多样性、年龄分布、性别分 布、体重、抽烟比例等多个方面。从这一点来看，仅在中国完成的注册临 床试验很难达到适用美国人群的要求。其次，适用美国临床实践提出了更高的要求。一方面临床试验的终点设计 要与美国在该领域批准的新药的终点设计相一致，比如美国从 2016 年以 来针对非小细胞肺癌的多款药物的适应症批准都是基于 OS 数据或 OS 数 据加上 PFS 数据，如果是仅有 PFS 数据的药物也不符合美国的临床终点 的实际情况。

另一方面，对照组的设计也需要符合美国临床实际，即需要将该疾病领域 已经获批的标准疗法作为对照组，而不能简单的以安慰剂作为对照组。这 对临床试验设计提出了更高的要求，因为获得上市批准的药品是不断增多 的，不断会有新的药品获批并成为标准疗法。而临床试验，尤其是以 OS 为终点的临床试验往往会持续较长时间，这要求企业在进行临床试验设计 的时候，提前考虑到未来几年的新药格局及标准疗法的变化，提前选择当 时可能尚未获批或尚未进入指南的药物。特定情况下可以考虑灵活的监管政策。对于几种特殊情况，包括针对为满 足的临床需求的药物，针对罕见病的药物（罕见病的 MRCT 难度较大）， 针对新的药物种类，FDA 会根据监管规则，灵活审评临床数据。（报告来源：未来智库）

值得注意的是，君实的特瑞普利单抗在美国申请上市的适应症是鼻咽癌， 而鼻咽癌在美国发病率低，属于罕见病。因此，尽管特瑞普利单抗完成的 两项鼻咽癌注册临床没有包含美国人，但可能是适用于灵活监管政策的情 况，因此在君实收到的 FDA 回复中，并没有建议另外完成一项国际多中心 的注册临床，而仅仅是需要变更质控流程。

国产创新药美国申报详情

基于以上启发，我们梳理了目前在美国已经提交了上市申请的药物的关键 信息。目前已经提交美国上市申请，还在等待审评结果的国产创新药包括 百济的替雷利珠单抗，亿帆医药的贝格司亭，以及百济泽布替尼的新增适 应症。

目前，亿帆医药贝格司亭的审批结论时间已经由于疫情原因推迟，百济的 两个申请的审批结论时间分别是今年 7 月和 10 月，从这三个药物的支持上 市申报的临床试验来看，都符合国际多中心或美国临床的要求，满足人群 的适用性。我们建议 2022 年下半年密切关注创新药出海获批的进展。此外，2022 年 5 月 12 日，恒瑞医药公布其 PD-1 卡瑞利珠单抗联合阿帕 替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床试验达到主要临床终点。这项临床同样 是国际多中心 III 期临床，以索拉非尼作为对照药物，并且达到了 PFS 和 OS 的双终点。恒瑞医药计划近期向 FDA 提交沟通交流申请。

我们认为，各个疾病领域标准治疗药物的不断进化和演变，尤其是发达市 场的药物进展往往快于国内，以及 FDA 等监管审批体系和要求的不断变化， 对于国内创新药出海提出了更高的要求。国内创新药需要完成大型的国际 多中心临床试验，需要选择推荐药物甚至提前选择未来的推荐药物作为对 照，并且达到 OS 获益的临床终点金标准。或者是差异化的在海外药物尚 未涉及的、未满足临床需求较大的罕见疾病领域做出明确疗效数据。这对 于国内药企的创新药研发能力、临床试验设计能力、国内外临床试验推进 能力、以及与监管的沟通能力都有全方位的要求。国产创新药走向世界目 前还处于探索阶段，但是随着国内各类创新药企业在探索中坚持前行，预 计不远的将来我们即将迎来创新药出海的全面开花结果。

医药政策边际回暖

医保谈判价格降幅稳定，助力创新药放量

中国医疗保险制度逐渐完善，2018 年国家医疗保障局正式成立，组织制定 城乡统一的药品、医用耗材、医疗服务项目、医疗服务设施等医保目录和 支付标准，建立动态调整机制，制定医保目录准入谈判规则并组织实施。其中，医保目录调整由原来的多年调整一次，逐步趋向每年常态化调整， 2020 年起，医保动态调整机制开始实施。近年来，医保谈判成功率较高。2017 年是第一次医保谈判，2018 年是肿 瘤药专项医保谈判，整体来看，2017 年至 2018 年医保谈判成功率较高， 但涉及药品数量较少。2019 年至 2021 年，参与医保谈判的药品数量显著 上升，医保谈判成功率也由 2019 年的 64.7%逐渐上升到 2021 年的 80.3%，每年医保谈判成功的药品数量分别为 97/119/94 个（含目录内谈 判成功品种），较 2017 年至 2018 年有大幅上升。新增品种的价格降幅趋 于稳定，平均降价幅度保持在 50%至 60%左右。

尽管医保谈判降价幅度较高，但从过去几年医保谈判的产品来看，总体都 实现了量价交换，达到了销售额的显著增长。

我们认为，进入医保目录是创新药产品实现放量和销售额增长的重要和有 效的关键里程碑事件。随着医保动态调整制度的日益完善，以及企业对医 保谈判规则的逐渐熟悉，创新药产品有望在上市后一年之内进入医保目录， 我们看好创新药通过医保谈判实现加速放量。

集采常态化、制度化开展，价格降幅趋于稳定

自 2018 年的“4+7”试点城市药品集中采购，国家组织药品集采已经完成 了 6 批，平均降幅均在 50%左右。2021 年 11 月，第六批国家胰岛素专项 集采开标，首次将生物药纳入国家药品集采范围。国家前六批集采总共涉 及 234 个品种，在集采之前这些品种的市场规模总量约为 1500 亿元。2022 年 1 月，第七批集采报量正式启动，涉及 58 个品种。

2021 年底至 2022 年初，距离第一批集采执行时间已经过去两年，距离第 三批集采执行过去一年时间，不少集采约定期满的产品面临集采续约。国 家各项政策文件强调保证中选药品长期稳定供应，确保中选产品降价不降 质的要求。吉林省第一批第三批集采到期竞价续约中，部分产品中标价也 出现了 6% -126%的提价。陕西医保局发布的《关于做好国家组织药品集 中带量采购协议期满后续工作的函》中也指出，允许中选产品续约时价格 适当上浮。续约允许提价的机制有利于企业保留合理利润空间，维持长期 稳定供货。

我们认为，一方面随着大品种率先集采，后续集采的品种规模会逐渐缩小， 集采对仿制药存量企业的影响也会逐渐减弱；另一方面随着集采降价温和 及续约允许提价的边际利好，仿制药业务仍能带来合理的利润空间。

我们看好 2022 年下半年医药政策边际回暖和长期创新驱动下的中国创新 药投资机会。我们看好具有国际化能力的头部 biotech 企业，百济神州已有海外上市销 售泽布替尼的经验，PD-1 特雷利珠单抗也即将迎来 FDA 的审批结果；君 实生物通过海外合作伙伴，已经有新冠中和抗体在海外获批 EUA 并销售， 看特瑞普利单抗解决变更质控流程的问题后，有望今年重新提交 BLA 申请 并相对快速的获批。

我们看好具有国际化能力的头部大型药企，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合 阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际多中心 III 期临床试验已经 达到 PFS 和 OS 双终点，计划近期提交与 FDA 的上市交流申请。我们看好具有差异化创新能力与全球前沿技术的 biotech 企业，金斯瑞生 物科技的子公司传奇生物的 CAR-T 细胞疗法的首次获批上市，距离全球首 款 CAR-T 细胞疗法上市不到 4 年时间，荣昌生物的 HER2 ADC 维迪西妥 单抗具有差异化竞争力，通过与 ADC 领域领先企业 Seagen 的合作，有望 充分挖掘产品潜力，实现海外市场上市销售。

投资分析

中国创新药研发逐步与国际接轨。2021 年中国获批上市的创新药数量和种 类分布与美国相当，疾病领域分布与美国类似。国内创新药审批流程日益 完善，优先审评、附条件批准、突破性疗法以及境外上市的临床急需新药 四条加速审批路径日益成熟；创新药中位审批时间从 2016 年的接近 800 天缩短至 2021 年的 400 天左右；同靶点创新药在中美获批的时间差也呈 逐渐缩短；多方面数据表明，中国创新药研发正在逐步与国际接轨。

国内外合作愈发频繁紧密。近年来，中国药企与海外市场合作交易频发， 无论是中国药企引进海外创新药产品交易数量，还是中国国产创新药的海 外市场权益的对外授权交易数量，都呈快速增长趋势，这首先表明中国药 企的合作意识和合作落地的能力都在增强。2021 年不少国内药企在一年之 内引进了 3 项或 3 项以上产品，也有不少金额较大的大型交易。产品引进 一方面能快速补充企业的产品管线，另一方面也能通过合作加速中国创新 研发与国际领先水平的接轨。2021 年以来，几项大金额的对外授权交易， 尤其是百济神州与诺华、君实生物与 Coherus 的二度合作，一方面为国内 企业迅速补充现金流，另一方面也反映出中国药企的研发实力逐步受到海 外药企的认可。

国产创新药出海在探索中前行。发达市场的药物研发不断进展、监管审批 要求不断变化，对于国内药企的创新药研发能力、临床试验设计能力、国 内外临床试验推进能力、以及与监管的沟通能力提出了全方位的更高的要 求。百济神州的泽布替尼和传奇生物的 cilte-cel 顺利获得 FDA 批准，更多 提交上市申请的产品尚未获批，但也给我们带来了宝贵的经验。国产创新 药出海走向世界目前还处于探索阶段，但是随着国内各类创新药企业在探 索中坚持前行，预计不远的将来我们即将迎来创新药出海的全面开花结果。

医药政策边际回暖趋势。进入医保目录是创新药产品实现放量和销售额增 长有效手段。随着医保动态调整制度的日益完善，创新药产品有望在上市 后一年之内进入医保目录，看好创新药通过医保谈判实现加速放量。仿制 药集采常态化制度化开展，后续集采产品规模缩小对仿制药存量企业的影 响逐渐减弱，随着集采降价幅度稳定及续约允许提价的边际利好，仿制药 业务仍能带来合理的利润空间。我们看好 2022 年下半年医药政策边际回 暖和长期创新驱动下的中国创新药投资机会。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议）

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