2021年6月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--1904年，一名42岁的白血病患者在一次感染流感病毒之后，发现体内的白细胞数量急剧减少，肿瘤忽然痊愈；1912年，意大利的一位医生给一个宫颈癌患者注射了狂犬疫苗之后，发现该患者宫颈癌的生长有所抑制；2021年年初，《英国血液病杂志》（British Journal of Haematology)血液病影像学专栏报道了一例确诊为EB病毒（Epstein-Barrvirus, EBV）阳性的III期霍奇金淋巴瘤患者，在感染新冠病毒后，体内肿瘤几乎消失。
从发现病毒的溶瘤作用，到攻克病毒改造技术瓶颈，再到溶瘤病毒药物成功开发上市，历经了数十载的光阴。科学家们通过不断完善的基因工程技术对病毒进行改造，开启了肿瘤免疫治疗的新天地。溶瘤病毒（oncolytic virus），又称为条件性复制病毒或选择性复制病毒（conditionally replicative viruses），是一种天然的或经过基因改造的病毒，可以选择性地感染肿瘤细胞，在其内部大量复制并最终裂解肿瘤细胞，达到直接溶瘤的效果；同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境，并刺激机体产生抗肿瘤免疫反应来持续发挥抗癌功效。2015年10月，美国安进（Amgen）公司以Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）为载体的溶瘤病毒产品talimogene laherparepvec（T-VEC）成为首个获得美国FDA批准，用于首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗的溶瘤病毒。T-VEC的上市对于溶瘤病毒具有里程碑的意义，极大推动了溶瘤病毒的全球研发和商业开发。2020年，Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的综述《Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020》分析了2000年至2020年溶瘤病毒公开的97项独立临床试验。作为一种新型的治疗恶性肿瘤的方法，溶瘤病毒已在多种癌症治疗的临床研究中取得阶段性成果。目前开发的溶瘤病毒药物最常见的病毒载体有腺病毒(Adeno)、疱疹病毒(HSV)、牛痘病毒(VV)和呼肠孤病毒(REO)。现有临床研究显示，溶瘤病毒可治疗不同类型、不同进展阶段的肿瘤。本文主要通过目前已经公开的临床研究介绍当前的溶瘤病毒药物研发进展。G207——美国阿拉巴马大学伯明翰分校Gregory K. Friedman团队2021年4月，《New England Journal of Medicine》发表了关于HSV-1 G207溶瘤病毒治疗儿童高级别胶质瘤的结果。共有12例7～18岁高级别胶质瘤患者接受G207治疗。其中11例患者出现影像学、神经病理学或临床缓解；中位生存期为12.2个月。截至2020年6月5日，11名患者中有4名在G207治疗后18个月仍存活[1]。
来源：DOI: 10.1056/NEJMoa2024947[1] G47Δ是由G207删除了ICP47之后得到的新一代HSV-1溶瘤病毒，ICP47的缺失进一步增强了病毒的复制能力和免疫系统抗肿瘤免疫反应。在临床前研究中,G47Δ在几乎所有的癌症类型和实验模型中都表现出了抗肿瘤功效。基于临床前研究的有效性和安全性,G47Δ在日本开展了多个临床试验。在用于治疗恶性、复发性神经胶质母细胞瘤的临床试验中，13例患者中有12例患者在治疗后，生存长达1年以上，达到了1年生存率为92.3%的主要终点指标，与标准治疗1年生存期15%相比明显提高[2]。PVSRIPO是重组非致病性脊髓灰质炎病毒-鼻病毒嵌合体。2018年，这项I期临床试验纳入复发胶质母细胞瘤受试者61例，中位生存期达12.5个月;2年生存率达21%，比历史对照数据（14%）高出50%；3年生存率21%足足高出历史对照数据（4%）5倍[3]。说明经PVSRIPO治疗后的患者一旦出现缓解，可能出现持久的抗肿瘤作用。来源：DOI: 10.1056/NEJMoa1716435[3]DNX-2401——美国DNAtrix生物技术公司DNX-2401是一种溶瘤腺病毒，《Journal of Clinical Oncology》刊登了溶瘤病毒DNX-2401用于治疗复发性胶质母细胞瘤的 I 期临床研究结果：研究人员招募了37名复发性恶性胶质瘤患者，分为治疗组A（n = 25）和治疗+切除组B（n = 12）。A组25例患者中有5例（20％）存活3年以上，其中3例完全缓解（CR，肿瘤大小减少≥95％），2例患者病情稳定。B组有2例患者（17％）存活2年。对于中位生存期为6个月的复发性胶质母细胞瘤患者，DNX-2401可帮助其中20%的患者存活3年以上；在5名长期存活的患者中，更有3人实现持久性的病情缓解[4]。该项研究首次证明了DNX-2401在胶质瘤中可以产生直接溶瘤效应并诱导抗肿瘤相关免疫反应。来源：DOI.10.1200/JCO.2017. 75.8219[4]CG0070——乐普生物从美国Cold Genesys公司引进2021年3月4日， NMPA受理了乐普生物引进的溶瘤病毒产品CG0070的临床试验申请。和DNX2401一样，这是一款溶瘤腺病毒，CG0070改良了病毒骨架，插入了癌症特异性启动子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF。这款产品已在美国开展了治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的临床研究，Ⅱ期临床结果显示：45例患者（纯CIS 24例，CIS+Ta8例，CIS+T1 4例，Ta 6例，T1 3例）总体6个月完全缓解率（CR）为 47%；考虑到病理分型，6个月的完全缓解率（CR）分别为：纯 CIS为58% ，CIS±Ta/T1为50% ，Ta/T1为33% [5]。来源：DOI.10.1016/j.urolonc.2017.07.005[5]2017年9月Cell杂志发表论文《Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy》，研究显示，溶瘤病毒药物T-VEC和PD-1抗体药物（帕博利珠单抗）联合对黑色素瘤进行治疗，肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。这一联合疗法的缓解率比单独使用帕博利珠单抗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高得多。继这一结果发布后，溶瘤病毒联合疗法捷报频传：Replimune公司建立了专有溶瘤病毒技术平台Immulytic™，开发了RP1、RP2、RP3三款候选产品，其中RP2和RP3都是RP1的衍生品。2020年10月，Replimune公司在SITC 2020年会公布了RP1单药或/和nivolumab联用治疗皮肤癌的临床试验数据：在包括对PD-1耐药的皮肤癌患者和鳞状细胞癌（CSCC）患者中，RP1和纳武利尤单抗联合疗法显示出积极的抗肿瘤活性；在CSCC患者中（N=11），客观缓解率（ORR）为72.7％（8/11），完全缓解率（CR）为45.5％（5/11）。来源：SITC2020 Annual Meeting2021年4月，由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头的溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒OH2注射液国内多中心临床研究结果发表在Journal for Immuno Therapy of Cancer，文章《Intratumoral OH2, anoncolytic herpes simplex virus 2, in patients with advanced solid tumors: a multi-center, phase 1/2 clinical trial》公布了OH2作为单一药物或与抗PD-1抗体HX008联合应用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的临床试验结果。试验入组了54例患者，其中OH2单药治疗40例，OH2联合HX008治疗14例。2例来自单药组和2例来自联合用药组的转移性晚期直肠癌、转移性食管癌患者获得免疫部分应答（iPR）。其中接受OH2单药治疗的两位患者的应答持续时间分别为11.25+和14.03+个月，联合组中的两名患者的应答持续时间分别为1.38+和2.56+个月。OH2单药治疗引起肿瘤微环境改变，大多数患者相对于基线期的CD8+和CD3+细胞密度和PD-L1表达水平增加，充分表明OH2可增强T细胞的肿瘤内浸润的潜在免疫调节作用。这种能让“冷”肿瘤发“热”的特点，使得其与免疫检查点抑制剂联合治疗的前景更加让人期待。值得一提的是，Replimune公司和滨会生物的创始人都曾经就职于英国BioVex公司。而BioVex是全球制药巨头Amgen在2011年以10亿美元收购的一家生物技术公司，第一个被FDA批准上市的溶瘤病毒产品T-VEC正是当年BioVex开发的。作为对全球科研成果每年一度的年终盘点，美国《科学》杂志评选并公布了2013年十大科学突破，其中癌症免疫疗法因其展现出的广阔前景位列年度科学突破榜首。溶瘤病毒不仅杀伤效率高、靶向精准、 副作用小、成本可控，而且具有和免疫点抑制剂、细胞疗法、化药联合用药的广阔应用前景，在越来越多的临床前和临床研究中显现出积极疗效，已然成为肿瘤免疫治疗领域的重要分支和发展方向，极具潜力和爆发力。作为肿瘤免疫治疗的细分赛道，溶瘤病毒继免疫检查点抑制剂后，受到投资界青睐。近期，滨会生物科技、复诺健生物科技、亦诺微医药均获得数亿融资，进入溶瘤病毒研究的快车道。随着病毒改造技术的升级，病毒研究的深入，相信会有更多溶瘤病毒产品进入临床研究，并获得批准用于各种癌症的治疗，让我们拭目以待。参考资料
[1]Oncolytic HSV-1 G207 Immunoviro therapy for Pediatric High-Grade Gliomas. NEJM.
[2]https://xueqiu.com/4376152234/168141184
[3]Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. NEJM.
[4]Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic. Journal of Clinical Oncology.
[5]An open label, single-arm, phase II multicenter study of the safety and effificacy of CG0070 oncolytic vector regimen in patients with BCG-unresponsive non–muscle-invasive bladder cancer: Interim results. Urologic Oncology.
文章来源：
医药魔方《溶瘤病毒药物全球研发概览》
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