以LNP技术为本，开拓mRNA药物崭新管线，深信生物完成1.2亿美元融资丨医麦猛爆料
3月28日，专注于mRNA药物及递送载体技术研发的深圳深信生物科技有限公司（以下简称“深信生物”）宣布完成1.2亿美元B轮融资。融资所得将用于现有研发管线的后续临床试验，以及崭新研发管线的开拓。本轮融资由鼎晖投资、HHF华翊投资/华兴医疗产业基金领投，易方达资本以及蓝海资本跟投，CPE、方圆资本等老股东持续加持。
递送系统是关键
mRNA疫苗的核心原理是在mRNA中编码抗原遗传信息，然后递送至宿主细胞的细胞质中，在体内表达并诱导抗原特异性免疫应答。由于mRNA分子量较大而带负电荷较多，自身无法进入细胞发挥作用，药物开发时一般需要由带正电脂质进行包裹。此外，脂质需要可离子化，即在不同PH条件下完成对mRNA的包裹和解离，才能稳定有效的靶向递送及释放。因此，一直以来，递送技术成为了mRNA技术发展的拦路虎。
各公司基于不同的技术原理研发了 LNP（脂质纳米颗粒)、LPX（阳离子脂质体）和 LPP（多聚物纳米载体脂质体）等。LNP无疑是目前最主流的递送技术，然而目前拥有此技术的企业极少。
以平台为基础，探索mRNA技术应用边界
深信生物是国际范围内少数掌握核心脂质体底层设计技术的公司之一。该公司成立于2019年11月，主要专注于mRNA技术及LNP递送技术，从事预防性和治疗性新型疫苗及药物的开发。创始人李林鲜曾师从mRNA领域全球顶尖学者、Moderna技术创始人Robert Langer教授。
在创办深信生物之前，李林鲜已经从事mRNA药物关键技术LNP递送载体的研发十余年。他通过研究发现，mRNA的LNP递送技术经过巧妙设计，不仅可以递送mRNA以表达蛋白，还能起到免疫激活的作用，此外，其本身也是佐剂，免疫激活效果还可以通过化学结构来控制。2017年，李林鲜开始在瑞典卡罗琳斯卡医学院担任助理教授，继续从事LNP的设计工作，基于在此期间的研究成果，他创办了深信生物。
深信生物拥有自主搭建的LNP技术平台，可以设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库。在面对不同应用场景时，公司的AI平台能够分析优化合成的LNP结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出能够满足特定需要的best-in-class的LNP结构来完成mRNA的递送。据了解，深信生物已构建了包含近5000个LNP的资源库，可用于筛选适用于不同治疗场景的 LNP载体。
针对mRNA需要高效表达的问题，深信生物通过研究积累，开发了特有的UTR设计，增加了mRNA稳定性和蛋白表达时间，通过编码区域的密码子优化提高蛋白表达，通过核苷酸修饰、高效的加帽技术让非编码区与编码区形成协同，在增强稳定性的同时也提升表达效率。其mRNA产品整体技术及表达效率已经处于世界领先水平，并且已经在大动物试验上得到了验证。
目前，该公司围绕mRNA及LNP技术平台申请了多项具有重要应用价值的专利，完成了多条研发管线的布局，部分管线即将完成临床前试验工作。此外，在本轮融资落地后，深信生物自成立以来已累计完成了超十亿元人民币股权融资。
李林鲜表示：“未来，深信生物希望依托公司自研的LNP和mRNA合成两大技术平台，真正成为一家mRNA新药研发的平台型公司。以平台为基础，公司将不局限于某一类核酸药物的研发，而是不断探索mRNA技术的应用边界，为临床治疗带来best-in-class和first-in-class的创新药物。”
成功的RNA递送系统的共有特征
FDA已经批准的RNA药物递送系统主要有六个主要特征。这六个特征通常在药物递送载体开发的早期进行评估，有助于增加药物递送系统被FDA批准的几率。
均包含4种基本成分：胆固醇、辅助脂质、PEG修饰脂质、阳离子或可电离脂质； 合成手段使用可扩展的化学手段并且通常可以被生物降解。比如，在可电离脂质中引入酯键可以改善LNP的安全性； 化学合成途径足够简单，能够支持在人类中使用的生产规模； 药物递送系统需要有可以接受的靶向和脱靶递送比率。靶向和脱靶递送需要同时使用生物分布和功能化指标来衡量。因为95%的RNA可能被保留在内体中，生物分布并不见得能够预测RNA的功能性递送； 产生疗效的RNA剂量必须显著低于可能产生毒性的剂量。理想情况下，毒理研究应该在非人灵长类动物中进行； 药物的活性应该在不同批次之间保持一致； 在大多数临床环境下，重复给药不会导致疗效或安全性的丧失。
▲适合在临床环境下使用的递送系统的特征（图片来源：参考资料1）
我国生物医药产业正在蓬勃发展，对全球医药创新贡献已由第三梯队快速跻身第二梯队，并在逐渐缩短与第一梯队美国的距离。在过去的十年中，临床前和临床数据已经证明了RNA疗法治疗疾病的潜力，然而目前在这领域拥有核心技术的企业相对还比较少。
要充分发挥它们的潜力，一方面需要理解RNA有效载荷如何与运载工具相互作用，以及这些相互作用如何影响靶向性和耐受性；另一方面需要理解对RNA有效载荷进行的化学修饰如何影响RNA的稳定性，从而避免细胞内脱靶效应；最后，我们需要更好地理解如何利用较小动物模型(如小鼠和大鼠)的疗效和耐受性预测非人灵长类动物和人类的疗效和耐受性。以期为临床创造更大价值，解决更多疾病健康问题并拯救更多性命。
参考资料：
1.Paunovska et al., (2022). Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nature Reviews Genetics, https://doi.org/10.1038/s41576-021-00439-4
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。
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