Science丨干细胞诱导生成精子，有望解决男性不育问题

2022年4月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--弱精症、无精症、少精症，一直是男性不育问题的主要因素，也是诸多求子家庭的心头之痛。对于依赖有性生殖的物种，包括小鼠和男性，只有当雄性的精子使雌性的卵子受精时，才有孕育后代的可能。即使是人工受精技术也依赖于这两个细胞的供体。

多能干细胞使科学家能够研究体内每个细胞是如何形成的。脑细胞，心脏细胞和肝细胞只是由这些干细胞制成的细胞类型的一些例子，现在被用作患者实验性细胞疗法。然而，一些细胞类型仍然难以从多能干细胞中制造，特别是精子细胞。

近日，东京大学干细胞和再生医学研究中心的科研团队在顶级期刊 Science 发表了一篇题为“Functional primordial germ cell–like cells from pluripotent stem cells in rats ”的研究，带来了生殖医学的重要进展。

研究人员利用大鼠干细胞在体外制造出“原始生殖细胞”（PGCLCs），并且这些细胞在无精子的大鼠睾丸内成功产生了有功能的精子，且最终成功孕育出健康的、具有生育能力的后代。

早在2011年，就有研究人员在体外实验中把小鼠的多能干细胞转化为类似于原始生殖细胞的细胞，即原始生殖细胞样细胞（PGCLCs），并且诱导这些细胞产生配子。从那时起，人们多次尝试在其他物种上重复这一尝试，然而，在小鼠实验取得了开创性的成功之后，其他动物中一直还没有成功案例。这表明这一过程是多么困难。    

在这项新研究中，研究人员用早期的小鼠研究作为模板，在大鼠身上复制这一过程，终于实现了新突破。

研究团队先在培养皿中以悬浮状态培养球形结构的大鼠干细胞，将其转变为上胚层细胞，这是有效产生原始生殖细胞的关键状态。

实验结果表明，这些细胞会进一步展现出原始生殖细胞的早期特征，包括基因表达模式。此外，与胚胎发育过程中所需的支持细胞一起培养，其生长状态还可以接近发育中期的原始生殖细胞。

▲ 实验流程示意图（图片来源：参考资料2）

然后研究人员将诱导培育出的雄性PGCLCs的移植到完全缺乏内源性生殖细胞的大鼠睾丸内，在移植后 8~11 周，他们检测发现了在移植睾丸的输精管中示踪基因的表达。与此同时，在组织切片中，他们也观察到圆形精子细胞和成熟精子，这些结果表明，多能干细胞诱导的雄性PGCLCs可以在体内完成精子的发生和成熟过程。

▲ 细胞在体外产生的原始生殖细胞在睾丸内产生了精子（图片来源：参考资料1）

最后，研究人员将这些培育出的成熟精子通过显微注射到未受精的大鼠卵子中，再把受精卵移植到雌性大鼠体内。以此证实PGCLCs衍生的睾丸生殖细胞的发育潜力。
在移植足月后，这些雌性大鼠均诞下了健康、并具有发育成具有生育能力的正常成年大鼠潜力的后代。因此，这些结果表明体外诱导的PGCLCs具有产生功能完全的成熟配子的能力。

▲ 人工授精使雌性大鼠生下了健康、可育的后代（图片来源：参考资料1）

从多能干细胞在体外转变为生殖细胞，并可在体内产生健康的后代，这是长期以来生殖医学和动物育种科学的关注点。

由于大鼠在生理上比小鼠更像人类，因此本研究报道的体外配子发生系统更具有广泛适用性，可以进一步用于研究各种遗传性疾病和疾病的致病作用。研究作者总结说，继小鼠之后成功获得了大鼠模型，这将为我们理解各种哺乳动物（包括人类）生殖细胞的发育特性填补空白，这对于体外生产生殖细胞的广泛应用有重要意义。

参考资料：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4412

2.https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/en/about/press/page_00042.html

声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。

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