AACR丨卢冠达的明星公司公布“更智能”的CAR-NK治疗实体瘤的临床前数据
2022年4月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，由著名华人学者卢冠达教授创办的合成生物学初创公司Senti Biosciences（简称Senti Bio），在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了该公司的CAR-NK细胞疗法在实体瘤治疗上的临床前数据。该数据显示，使用基因电路的逻辑门改造的CAR-NK细胞疗法可以提高同种异体CAR-NK细胞治疗实体瘤效果的潜力。并且装备校准释放IL-15（crIL-15）的CAR-NK细胞实现了最佳的细胞因子分布，并具有出色的杀伤力和持久性。
Senti Bio公司专有的crIL-15武装的CAR-NK细胞，表达IL-15并能够束缚在 CAR-NK细胞表面，同时该公司科学家还给其添加了一个可切割的 Linker，让其可以被细胞表面的蛋白酶切下并受控释放到周围肿瘤组织中。
根据Senti Bio公布的临床前研究数据显示，在小鼠模型中，使用crIL-15武装的 CAR-NK细胞治疗的小鼠中有62%的小鼠肿瘤缩小，而只进行CAR-NK细胞治疗的小鼠肿瘤没有缩小，甚至继续增长，这表明装备了crIL-15的CAR-NK细胞在体内具有优异的抗肿瘤活性和持久性。
另外，Senti Bio公司还进行了IL-15和IL-2 的组合的体外研究。该试验的研究结果显示，同时表达IL-15和IL-21的CAR-NK细胞杀死了90%的肿瘤细胞，仅表达IL-15的CAR-NK细胞则只杀死了70%的肿瘤细胞。这表明IL-15和IL-21的组合具有协同效应，且持久性更强。
卢冠达教授表示：“Senti Bio还在同时筛选和测试其他细胞因子的组合，多种细胞因子的组合，可能产生更好的效果。希望这些改造后的NK细胞不仅是像士兵一样直接去杀死肿瘤细胞，还要像兵工厂一样，源源不断地产生杀伤性武器。”
Senti Bio
Senti Bio是由合成生物学大牛、MIT生物工程学和计算机科学副教授卢冠达（Timothy K. Lu）等人所创立的细胞疗法公司，通过在细胞疗法中采取基因回路的设计，以创建“更智能”的下一代细胞和基因疗法。
Senti Bio正在使用合成生物学来设计具有“sense-compute-respond”能力的基因回路，基因回路技术能够对细胞的DNA进行编程，将多个靶标信息与生物学逻辑整合在一起，以此更高效，更精准靶向疾病细胞，并同时保护健康细胞。
去年12月份，Senti Bio宣布将通过与特殊目的收购公司（SPAC）Dynamics Special Purpose Corp合并的方式上市。两家公司已达成最终的业务合并协议，合并后的公司将仍然由Senti Bio首席执行官兼联合创始人卢冠达（Timothy K. Lu）领导。
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可编程的细胞和基因疗法
旨在克服现有疗法挑战
传统药物（例如，小分子和抗体药物）在治疗机制上通常通过靶向致病蛋白质、阻断其功能来发挥作用。然而，这些药物是静态的，它们的作用在施于患者后就无法进行调整。相较而言，活细胞药物是动态的，在人体内会不断发生变化，治疗原理和体内作用也更加复杂。
不过，尽管活细胞药物有望实现变革，但目前它们的应用范围仍然较窄，且存在着副作用、免疫逃逸、持久性有限等局限性。如果使用合成生物学来创建下一代细胞和基因疗法，则可以克服这些缺点，有助于治疗甚至治愈许多复杂的疾病。
▲ 图片来源：Senti Bio
基因电路可以被认为是一种“软件”，能够安装到几乎任何细胞或基因治疗模式（“硬件”）中。执行复杂功能的基因电路是由三个不同模块组成的系统：
检测疾病生物标志物的sense模块；
将输入转换为输出的compute模块：例如，其设计可利用布尔逻辑，将输入的特定组合转化为目的输出；也可利用模拟运算电路，类似于作为一个“变阻器”；
执行一个或多个治疗功能的respond输出模块。
▲基因电路是多组分的生物结构，可感知输入并产生输出。在该图中，输入显示在左侧，基因电路显示在中间，输出显示在右侧。（图片来源：Senti Bio）
Senti Bio的CAR-NK
Senti Bio目前开发了几款使用基因电路的逻辑门改造的CAR-NK细胞疗法。这些CAR-NK细胞能够分辨出肿瘤相关的抗原和健康细胞产生的抗原，最终达到保护健康细胞、精准有效杀灭癌细胞的目的。
去年11月，Senti Bio在第36届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，展示了逻辑门控同种异体CAR-NK细胞疗法SENTI-401的临床前数据，用于治疗结直肠癌。
SENTI-401旨在利用使用基因电路在人类细胞中创建具有计算机类逻辑的门控系统，以靶向和杀死表达癌胚抗原（CEA）的肿瘤细胞，同时防止杀死表达CEA的健康上皮细胞。SENTI-401将CEA靶向激活CAR(aCAR)与抑制性CAR(iCAR)配对，后者负责识别在某些健康胃肠道和肺上皮细胞中独特表达的安全抗原(SA)。临床前数据表明，逻辑门控系统的CAR-NK细胞防止健康组织细胞出现毒性。
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同年12月，Senti Bio还在美国血液学会（ASH）年会上公布了另一款逻辑门控同种异体CAR-NK细胞疗法SENTI-202的临床前结果。SENTI-202用于潜在治疗急性髓细胞性白血病（AML），可以更精确地靶向和消除癌细胞，同时保留健康的组织。
除了逻辑门控同种异体CAR-NK外，Senti Bio还有一款SENTI-301，是多种有效载荷武装的同种异体CAR-NK细胞疗法，旨在靶向glypican 3或GPC3，可用于治疗肝细胞癌。
Senti Bio的更多潜力
在肿瘤学领域，Senti正在推进自己的NK细胞候选产品。在免疫学、神经科学、遗传疾病、心血管疾病和再生医学等其他治疗领域，Senti计划通过战略合作最大限度地发挥基因电路平台技术的商业潜力。
▲ 基因电路应用于细胞与基因疗法（图片来源：Senti Bio）
去年4月，Senti Bio与罗氏子公司Spark Therapeutics达成合作，Senti有望获得总额超过6.45亿美元的首付款、期权费和里程金。根据协议Spark将把Senti Bio的基因电路技术应用于中枢神经系统、眼以及肝脏特定细胞的精确基因疗法的开发。
同年5月，Senti Bio与拜耳子公司、领先的工程化细胞治疗公司BlueRock（BlueRock Therapeutics LP）宣布达成一项合作与选择权协议，旨在将Senti Bio基因电路技术应用于开发BlueRock下一代工程化细胞疗法。同时，这项合作还将进一步巩固拜耳在细胞与基因治疗领域的战略布局。值得一提的是，今年1月，在拜耳公司的支持下，Senti Biosciences在B轮融资中获得了1.05亿美元的投资。
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参考资料：
1.https://www.sentibio.com/press-release/press-release-detail/view_express_entity/67
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