CD47/PD-L1双抗临床数据亮相AACR，中国创新药今非昔比
2022年4月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月11日，信达生物在2022年美国癌症研究协会年会（AACR 2022）公布了IBI322（PD-L1/CD47双特异性抗体）用于在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤受试者1期临床初步结果，该结果以壁报形式展示（编号：CT513）。
研究结果显示，10mg/kg以上剂量20例患者可评估疗效，4例部分缓解（PR）、7例疾病稳定（SD）。其中9例非小细胞肺癌，3例PR、5例SD。此外，IBI322安全性、总体耐受性良好。
本研究的主要研究者、中国科学院肿瘤医院王洁教授表示：“免疫检查点抑制剂在多个瘤种的治疗中已展现出令人欣喜的疗效，但临床存在进一步提升的空间。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤一线治疗中的日益普及，临床上已出现许多对其耐药的患者，且部分瘤种免疫检查点抑制剂治疗反应不佳。因此，开发下一代的双特异性肿瘤免疫药物对解决耐药和提升响应率具有重要的临床意义。”
基于对检查点抑制剂耐药性产生机制的理解，研究人员目前在探索多种治疗策略，以克服耐药性并促进患者应答。肿瘤信号通路的重要作用为探索下一代的双特异性肿瘤免疫药物提供了科学基础。
信达生物的IBI322可以靶向肿瘤细胞表面CD47，阻断SIRPα/CD47信号通路，激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；还能结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境对T细胞抑制，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
明星靶点CD47
肿瘤细胞可以通过多种途径进行免疫逃逸，其中一个关键机制就是过度表达免疫抑制信号分子CD47。CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出 “别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而实现免疫逃逸。
▲ “别吃我”信号通路及其在固有免疫系统中的作用（图片来源：网络）
由于CD47许多肿瘤细胞表面高表达，因此利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。
然而，作为一个全新的靶点，CD47靶向药物还存在一个重要的安全性问题：由于正常细胞，如红细胞，也表达CD47，如果药物(CD47抗体或者SIRPa-Fc)与红细胞结合，就可能破坏红细胞导致严重的血液毒性，引发贫血和血小板减少等副作用。
2017年，由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研究。无独有偶，2018年，Celgene的CC-90002也因遭遇严重不良事件而中止了药物的临床研究。因此如何降低副作用，提高疗效，是目前CD47靶向药物开发的首要问题。
针对CD47引发的严重血液毒性问题，相关企业开始探索改进之路。2020年9月天境生物以19.4亿美元的高价将公司CD47单抗TJC4 License out艾伯维的重磅交易再次点燃了这一领域。
不到一年时间，CD47靶点从备受质疑到如火如荼，吸引了国内数十家药企纷纷布局。SIRPα融合蛋白、CD47抗体、SIRPα抗体、SIRPγ融合蛋白，以及由此衍生的许多双抗药物，使得SIRPα-CD47 axis成为国内PD-1之后竞争最为激烈的靶点。
TJC4
TJC4（Lemzoparlimab）是天境生物研发的一款靶向CD47全人源IgG4单抗。为规避血液毒性问题，公司通过独特的抗原结合表位，在保留促进巨噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，降低药物与红细胞的结合，减少抗体注射后带来的贫血等副作用，很大程度上解决了一个世界级难题。
▲ TJC4作用机制（图片来源：公司官网）
IMM01
宜明昂科的IMM01的主要作用机理是，在阻断CD47靶点同时引发强效ADCP，通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞，从而发挥强大的肿瘤免疫治疗效应，同时完全不与人红细胞结合，完美解决了CD47靶点药物研发核心痛点。
除了以上的方法外，双特异性抗体的特殊结构有望进一步降低药物的脱靶毒性。
IBI322
信达生物的IBI322通过同时作用两个免疫检查点的双特异功能，同时激活天然免疫和获得性免疫通路，增强免疫系统对肿瘤的定向识别，具有抗肿瘤的“协同效应”。此外，IBI322通过PD-L1抗体段的靶向作用，提高了对肿瘤细胞的选择性结合能力，减少与表达CD47的人体正常组织细胞结合，降低CD47治疗性抗体带来的毒副作用。
IMM2902
IMM2902靶向HER2和CD47，通过加速HER2的内吞及降解抑制肿瘤细胞生长；通过阻断“别吃我”信号并激活IgG1Fc-FcγR介导的“吃我”信号，从而激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞，从而发挥强大的肿瘤免疫治疗效应。
IMM2902通过HER2的高亲和活性使药物优先与肿瘤细胞结合，并同时具有不与人体红细胞结合和避免“抗原沉淀（Antigen sink）效应”的特点，从而大大增强了双靶点针对肿瘤的特异性协同效应。
6MW3211
迈威生物的6MW3211是基于其双特异性抗体开发平台自主研发的抗CD47/PD-L1双特异性抗体，可同时阻断 PD-L1/PD-1 和 CD47/SIRPα 两条免疫抑制信号通路，实现 T 细胞和巨噬细胞联合抗肿瘤作用。此外，6MW3211 的 CD47 结合臂具有仅特异性结合肿瘤细胞且不结合人红细胞的差异化特点，降低了 CD47 抗体的红细胞毒性风险，并避免了由于红细胞受体占位导致的血药浓度偏低问题。
结语
创新是一切事物向前发展必不可少的动力。诚然，一定程度上来说，中国创新药的确已今非昔比。越来越多的国产创新药License-out案例，正是中国创新药实力的体现。具体到CD47这一领域，全球在研新药半数在中国，然而至今尚未有CD47药物上市。
当下全球创新药研发的竞争环境已愈演愈烈，做新药如果不做全球最新、最快，则竞争力会大打折扣。而未来，这种势头也必将呈增长态势。从目前CD47的发展来看，血液毒性的不良事件已逐渐被突破，且联用方案的优异数据令这一靶点充满希望。期待国内药企乘胜追击，早日将CD47相关药物推向市场。
参考资料：
1.http://cn.immuneonco.com/info.php?class_id=103101
2.https://mabwell.com/#reloaded
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。
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