百泽安®第八项适应症在中国获批上市，PD-1联合疗法逐步登上舞台
2022年4月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州替雷利珠单抗注射液（百泽安®）的一项新适应症上市申请已获得批准，具体为：用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。公开资料显示，这是百泽安®在中国获批的第8项适应症。
▲ 图片来源：NMPA官网
关于百泽安®
百泽安®是一款人源化IgG4抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。百泽安®的设计目的旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。2021年1月，百济神州与诺华达成合作，授权诺华在美国、欧洲和日本开发、生产和商业化百泽安®。
▲ 百泽安®作用机制（图片来源：参考资料1）
为了加深对免疫检查点抑制剂用于实体瘤和血液瘤的研究，百济神州正在对百泽安®进行单药及联合疗法临床试验，其中包括 17 项 3 期试验和 4 项关键性 2 期试验。近日，百济神州在美国癌症研究协会（AACR）2022年会上重点汇报了百泽安®治疗NSCLC的3期临床数据。
PD-1联合细胞疗法，抗癌效果翻倍
癌症是全世界的一个主要死因，2014年PD-1抗体的上市给癌症治愈带来了希望，让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但是不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效。一时之间，如何提高PD-1抗体的有效率，成为全世界临床医生和科学家面临的难题。联合疗法应运而生，给科学家们带来无限的想象空间，成为了当下抗癌研究中最热门的方向。
越来越多制药公司试图通过项目引进、合作等方式寻找癌症治疗的最佳组合。当然，也有如恒瑞医药、复宏汉霖这种同时拥有多种抗癌产品可内部进行组合，以期抢占癌症免疫治疗的先机。其中，PD-1联合细胞疗法凭着出色的抗癌效果脱颖而出，开启了癌症治疗的新篇章。
PD-1联合TILs疗法，晚期非小细胞肺癌出现完全缓解
免疫检查点抑制剂在多个瘤种的治疗中已展现出令人欣喜的疗效，但临床存在进一步提升的空间。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤一线治疗中的日益普及，临床上已出现许多对其耐药的患者。
2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员在《Nature》上发表的研究论文认为，过继细胞疗法与免疫检查点抑制剂的结合将会是打破僵局的替代疗法！TIL疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。
一项20例晚期非小细胞肺癌患者的研究结果显示，PD-1联合TILs疗法产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例接受TIL输注的患者中有11例出现肿瘤消退，2例患者在18个月(1年半)后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。
PD-1联合CAR-T疗法
ESMO肿瘤免疫2018年大会上报道了全球首个PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗晚期非小细胞肺癌初步研究数据，这项研究是由广东药科大学附属第一医院等单位合作开展的。
研究初步结果显示，6例入组患者输注CAR-T细胞后的头2周，所有患者的症状均有明显改善，肿瘤显著缩小，其中 1 例患者肿瘤尺寸由25x19x22mm 缩小至14x10x26mm。此外，PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗的安全性方面，没有观察到细胞因子释放综合症(CRS)，所有入组患者的症状均有所改善并且没有其他不良反应。
2021年6月22日复星凯特靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液正式获批上市，中国正式迎来细胞免疫治疗元年。相信紧随其后，中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。
PD-1联合NK细胞疗法，客观缓解率翻倍
与其他抗癌免疫细胞相比，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。
广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的一项研究发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对 NSCLC 具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期NSCLC患者生存期的潜力。
研究入组了109例PD-L1阳性晚期NSCLC患者，随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合Keytruda（K药）治疗，另一组54名患者进行Keytruda单药治疗。结果显示：接受多次NK细胞回输联合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；只接受过1次NK细胞回输联合K药治疗的患者，中位总生存期为13.5个月；只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。此外，有效率方面，接受过NK细胞回输联合K药治疗的患者，有效率为36.4%；K药单药治疗的患者，有效率为18.5%。
PD-1和细胞免疫疗法同属免疫疗法范畴，因此能最大程度地召集人体的免疫细胞来对抗癌细胞。我们有理由相信，在不久的将来，会有无数的癌症患者会从这一治疗方案中获益，获得更长的生存期，更好的生活质量。
参考资料：
1.https://www.beigene.com.cn/science-and-product-portfolio/pipeline/tislelizumab
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。
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