udp -葡萄糖6-脱氢酶功能缺失突变可引起隐性发展性癫痫性脑病

• 精神癫痫性脑病是一种临床和遗传异质性的破坏性疾病，其特点是严重的癫痫发作伴有发育迟缓或退化。在一些病例中，已经确定了遗传病因。这些基因的种系突变导致不同的病理生理缺陷，包括离子通道功能障碍、突触损伤、转运体缺陷和代谢异常，如糖基化途径缺陷。然而，许多癫痫性脑病的遗传原因仍不清楚。

• 糖基化的缺陷导致了100多例罕见的人类病例遗传疾病，大部分影响中枢和/或周围神经系统。患者通常表现为发育迟缓或智力残疾、癫痫发作、神经病变等多器官系统的代谢异常。添加正确的糖链（聚糖）蛋白和脂质显着影响它们的功能。UGDH编码催化转化的该酶。UDP-GlcA不仅需要通过葡萄糖醛酸化来解毒，但也是合成葡糖胺聚糖的专性前体。

• 我们鉴定出来UGDH是一个常隐的人类发育性癫痫性脑病的致病基因。从25个家系的30个病人中，找到了UGDH的biallelic germline突变。然后用功能试验进行验证，证实了该基因突变的致病性。

致病位点的鉴定

• 对先证家系进行外显子测序，该家系有三名患者，对其中两位进行外显子测序，没有发现已知的神经性疾病的基因。根据家系分析，推测为隐性遗传或者为复合杂合，于是发现了在UGDH上c.131C>T的突变，该突变影响保守结构域（使用phyloP 100-way来鉴定出得分为9.43）。人群频率很低（EVS6500、ExAC中的MAF为0.0017%），CADD的分数为33。过滤标准为：

• (i) frequency in public databases (ExAC10 minor allele frequency (MAF) <0.1%)

• (ii) present in <5 families within GENESIS ( ∼ 4,300 exomes)

• (iii) conserved (PhyloP 100-way score >2 or PhastCons (100 vertebrate genomes) >0.75)

• (iv)  CADD score >12

• (v) sufficient quality scores (Genotype Quality >75)

• 去GENESIS数据库、EuroEPINOMICS RES Consortium  、GeneMatcher寻找其他的病人。找到了24个家系的27个病人。均为biallelic mutation的病人。

突变功能的分析

• UGDH有三个结构域，NAD-binding，UDP-binding，bridge region。所有突变情况如下：

• 找到之前样品，做了WT分析。证明有表达的降低。

• 还用了酶活性分析，以及其他的细胞实验来验证该基因的功能，包括斑马鱼的模型、荧光染色等，在此不在详细描述。

总结

文章找到了一个非常的典型的家系，然后利用隐性纯合模型，发现了一个罕见突变。之后，从积累的共享数据库中，找到了类似家系，进一步确认了该突变。

reference

• Hengel, H., Bosso-Lefèvre, C., Grady, G. et al. Loss-of-function mutations in UDP-Glucose 6-Dehydrogenase cause recessive developmental epileptic encephalopathy. Nat Commun 11, 595 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-14360-7

作者：童蒙

编辑：amethyst