关于PD-1使用的十大问题

两年多来，咚咚肿瘤科已经写了数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授（再次推荐复习这篇重磅的专访文章：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平）。

然而，临床工作中以及通过咚咚平台向我们问诊的病友，依然有无数的问题。今天，我们将挑选最高频的十大问题，再做一次简明扼要的科普。

什么是PD-1抑制剂？

PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

目前上市的PD-1抑制剂有哪些？

目前国外已上市5种，国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。

从目前已有的大规模临床试验数据，横向简单比较，虽然并非一锤定音，但业内普遍推测，这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大的差异——5个不同的公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。使用的时候，到底怎么选？建议选择最便宜的即可，或者全家人一起投骰子决定。

什么样的病人适合PD-1抑制剂？

已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。具体情况，建议咨询主管医生或者咨询咚咚肿瘤科app上的专家。

PD-1抑制剂的有效率

目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。

经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。

有效率相比于靶向药，其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和病友们如此大的兴趣和欢欣鼓舞呢？原因是PD-1抑制剂有如下三个重要的优点：

PD-1抑制剂的副作用

PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。

然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

PD-1抑制剂疗效评价的方法

对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。

影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周的时候，PD-1抑制剂普遍还来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的病友，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年、一年，药物才起效）。

PD-1抑制剂疗效预测的指标

目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个：

（1）PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。

（3）肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。

PD-1抑制剂联合治疗

在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种：

（1）联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

（2）联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。

（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。

（5）PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟。

PD-1抑制剂使用的时长

我们病友每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药，这是第一种情况。

第二种情况是，病人反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。

如何克服PD-1抑制剂耐药

PD-1有效的病人，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。

对于PD-1耐药的处理原则，建议复习咚咚去年8月底的一篇科普长文：重磅：PD-1耐药了怎么破？(文末有彩蛋)

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