菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？
咚咚肿瘤科曾全文转发了咚咚抗癌英雄兰先生结肠癌大幅缓解的抗癌经历。
文章末尾还加了一小段菠菜关于结肠癌PD-1治疗的碎碎念(详情请点击此处)
让菠菜欣慰的是，菠菜的碎碎念还是起了点作用，最近一个月以来咚咚肿瘤科APP关于胃肠道肿瘤PD-1治疗的咨询明显多了起来。
可遗憾的是咚友们纷纷表示看不懂菠菜的碎碎念到底在说些什么...
可见菠菜是时候强行来一波科普了。
同时在肿瘤治疗中出现的各种问题都可下载我们的咚咚肿瘤科APP。除了咨询专业医生外，还可以在我们APP论坛，兴趣部落中与各位咚友沟通互动哦。(APP论坛的位置在打开APP首页—我的—咚咚兴趣部落)
那么，本期科普内容如下：
dMMR到底是什么鬼?
dMMR就是一个检测指标，可以用来指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查一些具有家族遗传的肠癌患者。
MMR是英文mismatch repair的缩写，mismatch repair的意思是错配修复。错配修复(MMR)基因是生物进化的”保卫者，具有修复DNA碱基错配的功能。可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。也就是说，为什么菠菜不会突然变成菠萝，就是因为菠菜的MMR基因在保护着我的基因安全，不容易发生突变。目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因，其中以MLH1和MSH2功能最为重要，它们哥两肩负着最主要的修复任务。
但是，最坚固的堡垒往往是从内部被攻破的。随着人体机能的改变，任何基因都存在出现错误的可能性，MMR基因也不例外。这就意味着MMR基因一旦出现问题，基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来。而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶。所以在临床中，我们发现一些癌症的产生与MMR基因缺陷密切相关。例如MMR中的MLH1和MSH2突变与结直肠癌的发生、发展密切相关。
MMR基因的突变可能由多种原因导致。其中最主要的原因包括家族遗传、年龄的增长或病原体的感染、炎症的刺激等。此外，MMR缺陷也存在于其他肿瘤类型包括胃癌，小肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，和卵巢癌。
MMR缺陷患者预后如何?
除了MMR缺陷导致的癌症外，其他原因也可能导致肿瘤的发生。通过大量的临床分析，医学家们在肠癌中发现一个特点：与MMR功能正常的患者相比，MMR功能缺陷的患者(dMMR)的肿瘤复发率低、缓解期长、低转移率和存活率较高。也就是说，MMR缺陷患者预后相对较好。
为什么我们要检测MMR?
经过临床分析我们可以得知，MMR缺陷患者具有预后较好的特点。在发现MMR基因与PD-1抗体治疗的关系之前，MMR检测就已经在临床中被大面积使用了。首先，发现MMR基因缺陷是结肠癌患者预后良好的标志。单纯手术后，结肠癌患者5年生存率高达80%。
除了MMR缺陷患者预后较好这一个特点外，我们还发现MMR基因的功能状态可以影响结肠癌化疗药物5-FU的治疗效果，虽然这个影响仅限于Ⅱ期结直肠癌。Ⅱ期结直肠癌患者若MMR缺陷的话，化疗药物5-FU的治疗效果不佳。因此及时检测MMR对患者而言是一个避免无效化疗的方式。III~IV期结肠癌患者的MMR状态对5-FU的治疗反应似乎无差别，MMR功能是否存有缺陷，5-FU都能有效地抑制肿瘤复发。
此外根据NCCN发布的临床指南的推荐，Ⅱ期结直肠癌患者都应该检测MMR基因，若MMR基因缺陷，可以考虑不进行化疗，仅随访观察。
另外，我们知道MMR缺陷的一个重要来源是通过家族遗传。由于结直肠癌以及其他胃肠道肿瘤的发生与MMR基因密切相关，MMR缺陷者患结直肠癌的危险性明显增高,因此，对结直肠癌集中的家族进行MMR检测可以确定致癌的风险性从而采取相应的措施，以便早期发现、早期治疗肿瘤，可望达到降低病死率、提高生存率的目的。
现在，MMR检测有了更加重要的作用。2015年的ASCO中报道，结肠癌MMR基因表达情况可以作为PD-1抗体治疗的疗效预测指标。根据大会临床数据报告，MMR缺陷(dMMR)患者PD-1治疗的有效率达到62%，相关的实验结果在2015年底发表在全球最顶尖的医学杂志NEJM上，引起了医学界的轰动。MMR基因的情况对PD-1结直肠癌疗效的预测精准度远远高于了之前通用的疗效预测指标B7-H1(PD-L1)。这一详细信息菠菜会在咚咚肿瘤科公众微信号咚咚癌友圈后续的文章推送中发表，请大家期待。
何时需要行MMR基因检测?
上文中菠菜向大家提到了为什么结肠癌患者需要检测MMR，那么现在我们来谈谈什么时候需要检测MMR。
首先，家族中有人曾患有结直肠癌的群体，不管是患者家属或是患者本人都应该及时检测MMR基因表达。患者家属检测MMR基因的目的是防止癌症风险，如检测出MMR基因缺陷，可及早提高警惕，早期发现、治疗肿瘤。而患者本人检测MMR基因表达情况可以有两个优点，第一可以为将来的治疗做准备，第二可以检查是否有家族遗传，及时提醒家人。
其次Ⅱ期结直肠癌患者应该检测MMR基因表达，可以决定是否进行化疗或预测化疗药物5-FU的疗效。避免无效治疗。
最后，条件符合PD-1治疗的结肠癌患者，MMR基因的表达状态将极大程度的预测PD-1抗体的疗效。这对之后的治疗方案将会有巨大的改变。
多少结肠癌患者具有MMR功能缺陷?其他肿瘤也有这种缺陷吗?
不同肿瘤类型的dMMR或者MSI-H的比例如下图，数据来源[1]。
菠菜君提醒：到目前为止，dMMR或者MSI-H的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益仅在肠癌、胃癌、壶腹癌、胆管癌、小肠癌和胰腺癌中有数据，对于其他肿瘤是不是也有类似的效果还需要临床证实。
微卫星不稳定(MSI)又是什么鬼?和MMR基因有什么关系?
微卫星序列：又称简单重复序列，是一些短而重复的DNA 序列，一般由1-6个核苷酸组成。通俗的说微卫星指的就是一些基因片段。微卫星不稳定性(MSI) 是指DNA甲基化或基因突变致错配修复(MMR)基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。
微卫星不稳定指的是基因片段的改变，与MMR基因缺陷造成的结果相同。而微卫星不稳定很大程度上也是由于MMR基因缺陷造成了。因此，简单的理解，我们可以认为MMR基因缺陷(dMMR)=MSI微卫星不稳定(MSI-H)，两者不同之处只是在于MMR需要通过免疫组化来检测，而MSI微卫星不稳定需要通过PCR来检测(当然更细节的差异，感兴的、好学的童鞋可以联系菠菜，咱们倒一壶茶，慢慢细聊)。
那么我的检测单中，检测MLH-1和MSH-2这两个蛋白有价值吗?
答案是肯定的。前文中菠菜提到过， MLH-1和MSH-2这哥两肩负着MMR基因最主要的修复任务，它们表达变化结果可以很好的预示MMR功能缺陷和MSI的存在。
MMR基因是靶向治疗吗?
不是。结肠癌的靶向治疗检测基因是需要通过KRAS的情况来判断的。KRAS若是野生型考虑爱比妥(EGFR靶点)治疗，KRAS若是突变型，则考虑贝伐单抗(VEGF靶点)治疗。
我的医院有MMR的检测吗?检测准确吗?
据菠菜了解，由于MMR检测的普及性不高，部分医院是没有MMR检测的。此外，由于免疫组化对技术和环境的要求更为苛刻一些，因此免疫组化在准确度方面还是存在一定误差性的。这个误差性由技术水平决定。
为了方便各位咚友，为各位咚友提供最加精准的MMR检测，同时也是咚咚肿瘤科完成一站式医患互助体验的重要一环，目前，咚咚肿瘤科已经和北京阅微公司达成合作协议，患者通过咚咚肿瘤科app即可完成dMMR的检测。
咚咚肿瘤科致力于改变患者的就医环境，创造一站式就医体验。在避免了医院中嘈杂排队、长时间等待结果的弊端外，咚咚肿瘤科MMR检测的价格也比基因检测市场中低20%左右。
菠菜的挑剔程度你们懂的。可以说菠菜还是很为自己精挑细选出了一个靠谱的公司骄傲的。
那么接下来是最后一点....
菠菜，我可以爱你吗?
当然可以。
dMMR检测的流程图
1、请需要的患者先咨询APP首页的免费问诊，确定是否适合做dMMR检测
2、确定后在“诊室”里面选择“胃肠道肿瘤dMMR检测”，交费之后按照要求寄送样品。
3、准备好肿瘤组织白片6张和含有2ml血液的风干纱布，寄送到指定的地址
4、收到样本三个工作日之后，检测结果会发送到您的邮箱
参考文献：
1. Dudley, J.C., et al., Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res, 2016. 22(4): p. 813-20.
咚咚癌友圈编辑 | TNT
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