特殊蔬菜在血友病实验动物中表现出治疗前景｜关注

2017-03-28 中国罕见病

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，患者凝血时间延长，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血，因此需要定期输注凝血因子以防止发生不受控制的出血。但是很大一部分患者会产生对抗凝血因子的抗体，也就是对这种能够延长他们生命的治疗方法发生过敏反应。

来自宾夕法尼亚大学牙医学院和佛罗里达大学的研究人员一直致力于开发一种防止产生抗体的疗法，他们使用一种植物细胞产生的蛋白质药物来“引导”身体耐受而非阻断凝血因子。

最近，一项来自狗类治疗新研究的成功结果，为相关治疗提供了希望。

宾夕法尼亚大学牙医学院生物化学系教授和转化研究主任HenryDaniell是这项研究的资深作者。这项研究是与他与之前的学生Roland W. Herzog合作进行的，后者是佛罗里达大学教授和论文领导作者。这项工作发表于《分子疗法》（Molecular Therapy）期刊。

“结果非常引人注目，”Daniell说，“我们不仅纠正了每条狗的凝血时间，而且能够抑制抗体形成。所有迹象都表明，这种材料已经准备好进行临床（研究）。”

这项研究利用了Daniell的专利植物性药物生产平台，通过基因修饰使所生长植物的叶子中含有特定人类蛋白质。对血友病而言，研究人员的目标是防止患者产生可能排斥凝血因子输注的抗体。

研究人员的想法是，摄取含有凝血因子的物质，比如经过改造的植物叶子，可能促进对因子蛋白的口服耐受性，正如在孩子小的时候给他们吃花生可以降低过敏反应的发生几率一样。

这项技术在之前的实验中已经表现出前景。在这些实验中，研究人员表明，将含有凝血因子VIII的血友病A植物材料喂给小鼠，显著减少了对抗该因子的抑制剂的形成。

在新的工作中，研究团队关注于血友病B。罹患这种更罕见形式血友病的患者缺乏凝血因子IX。研究人员生产了一种经过改造的生菜，这种生菜能够产生一种含有人类凝血因子IX和霍乱非毒素B亚基的融合蛋白。当生菜细胞被肠道微生物消化时（植物细胞壁保护凝血因子不在胃中被消化），霍乱非毒素B亚基能够帮助融合蛋白穿过肠壁。这种生菜植物是在水培设备中生长的。

由于研究人员还想确保这种疗法能够在更接近人类的动物模型中发挥作用，于是他们在患有血友病B的狗中进行了试验。

在共同作者、北卡罗来纳大学TimothyNichols的带领下，研究团队在两只狗身上开始了一项先导研究。10个月时间里，两只狗每周两次食用这种冻干生菜材料，这些生菜被掺入了培根的味道，洒在它们的食物上。

由于没有观察到治疗的负面影响，研究团队进行了一项更为强健的研究，包括四只狗接受生菜材料喂饲，另外四只狗作为对照。实验组的四只狗接受了四周的生菜材料喂饲，然后开始每周接受凝血因子IX注射，持续八周。对照组的狗只接受注射。

对照组的四只狗体内都产生了对抗凝血因子IX的显著水平的抗体，其中两只出现需要抗组胺药治疗的明显过敏反应。与之相反的是，实验组四只狗中的三只体内只有最低水平的IgG2抗体，而且没有可检测水平的IgG1和IgE。实验组的第四只狗仅对治疗产生了部分应答，研究人员认为这是因为预先存在对抗人类凝血因子IX的抗体。

总体来说，接受治疗的狗体内的IgG2水平比对照组低32倍。

此外，这些狗显示治疗没有不良副作用，而且实验整个过程中采集的血样显示没有来自治疗的毒性迹象。

Daniell表示结果是令人鼓舞的。

“看看那些生菜材料喂养的狗，你能看到确实是有效的，”他说，“它们要么没有产生对抗凝血因子IX的抗体，要么抗体水平稍微升高一点然后就下降了。”

尽管血友病B比血友病A更为罕见，但更多的血友病B患者会产生对抗他们治疗的抗体，因此对疗法耐受性的需要更加迫切。

研究团队希望在今年年底之前能够向FDA提交新药临床研究申请（IND），在这之前，他们接下来的工作包括额外的毒理学和药代动力学研究。

美国国立卫生研究院一项名为SMARTT（Science Moving Towards ResearchTranslation and Therapy）的拨款，正在支持IND所需的研究。SMARTT的使命是加快那些在动物模型中表现出前景的疗法追求人类临床试验阶段的进程。

原文链接：

http://www.news-medical.net/news/20170213/Plant-based-drug-for-hemophilia-shows-promise-in-animal-models.aspx

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翻译/北大翻译社

校审/曹文东、夏蓓