罕见病研究的未来十年：国际罕见病研究联盟的展望（下）

Original 2018-03-08 CORD 中国罕见病

国际罕见病研究联盟（IRDiRC）于2011年成立。在过去的六年间，全球范围内对罕见疾病的研究，包括由IRDiRC所推动的，得到了显著的增长。基于此，联盟所提出的在2020年前推动200种新疗法的目标已在2017年初提前完成，比原定目标提前了3年，而在2020年前诊断多数罕见疾病的目标也已并不遥远。

在庆祝前所未有进步的同时，IRDiRC意识到巨大的需求与机遇，并制定了未来十年新的全球罕见疾病目标。通过长达一年的协商，IRDiRC所设定的目标包括实现所有科学上可能实现的“短期目标”，以及挑战目前看来不可能的“长期目标”，因为患者正在等待而“时间等于生命。”

目标制定过程、框架及目标一可见：罕见病研究的未来十年：国际罕见病研究联盟的展望（上）

目标二: 用于罕见病的1000种新治疗方法将获得批准，其中大部分将是针对过去缺少获批治疗方法的领域。

尽管罕见病的治疗方法研究开发的速度在增加，但目前为止仍有90%以上的病症缺乏获批准的治疗方案，且每年尚无治疗方法的罕见病获得第一种治疗方法的数量仍然很低。

孤儿药相关法规、政策和激励措施的引入极大地激励了针对罕见病治疗方法的研究投资。IRDiRC统计了自2010年起欧盟和美国初次获批用于新适应症的罕见病药物（orphan medicinal products，OMPs）数量，并发现该数量从2010年的15种增长到了2014～2015年的超过40种，平均每年有35种获批。[19]在2010年到2016年，超过220种孤儿药新在欧盟和/或美国首次获批用于新适应症。然而，仍有成千上万的其他罕见病患者，亟待针对其病症的治疗手段获得批准。具有创新性的方法，包括临床试验设计、数据和病例的收集、临床终点指标、老药新用途开发、自然史研究以及众多人员的参与等各方面是罕见病研究在全球范围内取得进展的必须因素。

治疗进展管线（pipeline特指药品或治疗方法的在研项目，简称管线）

假设孤儿药由生物制药公司的研发管线稳定产出，那么未来10年中，7000种已知罕见病症中将仅有600种获得治疗途径。因此，我们需要新的研究途径，尤其是在近十年来的研发速度不一定能继续维持的情况下。在2016年，只有34种新的适应症获得批准，说明研究进展和批准的节奏有所下降。

此外，已上市的药物多数集中在相似的技术和治疗领域，使得这些技术和领域在治疗方面所能产生的益处很快接近饱和。例如，几种溶酶体贮积病（LSDs）的全身症状可以通过含有甘露糖-6-磷酸残基的重组蛋白或针对底物抑制的小分子药物进行酶替代治疗来成功解决，但这一疗法对其余LSDs的作用显著下降，而且所有这些药物都有不能解决的相同症状（比如中枢神经系统反应）。比较容易通过传统药物和治疗手段解决的罕见病症随着时间的推移将会越来越少，留下的是更复杂的病症和尚未经证实的技术手段。

除了罕见病本身的挑战之外，制药行业风险调整后的发展成本总体上有所上升，而且由于纳税人的预算限制，后监管审批准入挑战也越来越大。[20，21]为了达到IRDiRC制定的在下个十年内新增1000种治疗方法的目标， R&D产量需要显著增加，复合年平均增长率应达到并超过10%，也就是现有增长率的3倍。此外，IRDiRC的这一目标着重扶持针对尚无获批药物的罕见病的治疗药物。尽管IRDiRC预测这1000种新批准的药物大多可能是新增适应症的已上市药物而非新的化学实体（即新药），其可扩展性和可持续性将依旧是监管体系和医疗保健预算体系所面临的显著挑战。为了预测和减轻这些挑战所带来的压力，IRDiRC吸纳了来自世界主要的药品监管机构代表，并着重于增加卫生技术评估机构所占的比重。

治疗手段开发的潜在进展

治疗手段开发的潜在进展

这一目标的实现只能通过更为有效的开发途径，以根本性的创新渠道作为驱动，应用不同研究领域下的通用标准，分享最好的经验，创造可持续发展的商业模式，并重新界定监管法规。需要应用新方法以精简药物开发流程。这些新方法包括研发早期阶段的改进，比如增进数据收集和分享的效率、增进对疾病进展和表型的了解、改进临床前安全性和有效性的研究评估方法，以及小规模临床试验的方法学。此外，研发后期阶段也需要改进，包括定义更为普遍适用的临床治疗终点以更好地评估患者受益、提供医学相关性、形成监管效益/风险证据，以及为投资者、公司和社会团体最大程度地量化产品经济效益。新兴的欧洲参考网络（EuropeanReference Networks）[22]和与美国罕见病临床研究网络（the US Rare Diseases Clinical ResearchNetworks）[23]的潜在合作为全球罕见病研究的合作提供了前所未有的机遇，包括改进治疗标准、增加诊断和治疗的渠道、增进对疾病表型和自然史的了解、增加患者入组临床试验的数量，以及更有效地创建和管理疾病登记。

纳入更多患者和监管人员

人们越来越深刻地意识到，要全面了解疾病并找到有意义的临床治疗终点，应该将患者置于临床研究、药物研发和评价的中心位置。他们的知识、贡献和授权以及参与对于增进研发效率来说至关重要。与药监机构的紧密合作的重要性也是无可替代的，尤其是在药物开发早期通过与监管人员的沟通获得流程上的帮助，确保每一步操作都符合相关规定，从而为药物的授权上市争取到最好的结果。

为了满足越来越多的药品申请和流程帮助的需求，作出下列改变将是必须的：简化批准流程，建立来自不同管辖区的药品监管机构之间的合作审批制度，增加人力资源和培训项目，并为了加速治疗研究而对法规作出可能的修改。目前，简化批准流程和建立不同管辖区药品监管机构之间合作审批制度已经开始实施；24IRDiRC的行动目标是协助和扶持这些措施，因为他们最终会对新的罕见病治疗方案的开发有所助力。除了协调科研活动、数据共享和患者参与外，促进药物开发领域的改变也是至关重要的，比如创建公共机构和私营企业之间的风险与激励共享新模式，对已上市药物的系统性再利用，以及开创一种更为灵活的管理框架。IRDiRC承诺将作为关键推动者去促进这些量变。IRDiRC一直在推动新的治疗手段、实践经验的进展和分享，并对世界范围内的研发政策和策略产生影响。同样，IRDiRC也在努力培养私立研究机构、公立机构与监管机构之间新的合作对话方式，目的是为实现未来十年内上市1000种新药的目标带来所需的量变。

衡量标准

由欧盟医药管理局（EMA），美国食品药品管理局（FDA）和日本药品医疗器械管理局（PMDA）授权上市药物所治疗的新适应症数目将成为衡量1000个治疗目标是否达到的主要标准。此外，还有一些次要指标将被用于这一领域的质量评估，比如新批准上市、未取得孤儿药资格但可用于罕见病治疗的药物数量，以及可以被这些药物所治疗的罕见病的数量。

目标三：提高评估诊断和治疗对罕见病患者影响力的方法

虽然更快的诊断和增加新药研发必不可少，我们无法设想其对罕见病患者的影响。比如说病人受益的程度依赖于其可以获取的治疗的多少，而这些治疗也许能够或者并不能够导致预期寿命或生活质量的改善。虽然IRDiRC成员，包括投资者、公司、病人组织、科学家和其他利益相关体，认同这个总所周知的理论，他们对于IRDiRC作为一个研究机构在这些重要问题中应当扮演的角色有着不同的看法。通常患者权益组织倾向于支持将对影响力的研究包括在IRDiRC的关键研究领域中，很多科学和基金投资机构成员则认为这更多的是要卫生技术评估机构的要求。

在2017年2月IRDiRC会议上，各利益相关方进行了激烈讨论，得出结论认为无论是哪一个机构作为影响力评估者，目前用于进行有效评估的方法相当缺乏，因此IRDiRC应该且必须把重点放在开发和改进用于影响评估的方法和工具上。

合理得到诊断和治疗取决于诸多因素，包括临床指南和推荐、监管政策，价格，保险范围，规定和报销，甚至包括医务工作者的认识。将诊断和治疗转化为切实治疗成果的效率和程度，受到当前有限的临床使用评估方法的阻碍。因此，研发可靠的评估现实生活中的可及性，有效性，以及对病人的临床效果的方法将成为IRDiRC未来十年的重点。这种研究需要特别囊括全球欠发达地区，于是首先应当将我们的全球足迹扩大到更多代表性较低的地区，并将这些地区的成员纳入所有的环节。同样重要的是，作为一个全球健康问题，IRDiRC成员致力于公平实行这些推进，以减少现有的和潜在的在健康问题上差距。这些差距包括族群和族群以外人的差异，其核心是需要族群特异的参照基因数据来改善临床诊断和优化治疗。[25-28] 我们期待这些研究不仅有益于全世界罕见病患者，而且深远影响到更广泛的个性化医疗。

影响力评估

评估诊断的影响力仍旧是个复杂的问题。基于全世界范围内各种特定国家或者特定公司提供的列表去计数诊断检测项目可能相对简单，但是这是非特定和间接的，只涉及存在性而并不是可及性。然而，量化已获得诊断的人数，整个诊断过程所花费的时间以及诊断过程中遇到的障碍并不是一个一目了然的工作。这一任务超出了单个临床或研究团队的任务范围。这些信息需要从多学科和多方利益途径等多种渠道从临床研究到健康管理等连续的领域中汇总。因此，衡量诊断的影响可能包含以下这些项目，如定量和统计分析、生活质量评估以及医疗护理的经济成本分析。

评估治疗的影响力在很大程度上也局限于那些受到管制的治疗手段，因为这些方法更容易统计。曾有人提出，其他类型的治疗或干预措施，如非药物方法、物理和行为治疗，以及医疗器械可能会起到类似“药物”的治疗作用，然而在衡量影响力时这些因素通常被忽略。同样，对医疗体系优化的研究和对功能系统改进建议的实施可能对患者的预后和健康产生重要影响。

现有的工具和平台的使用，例如NIH基因检测注册表（Genetic Testing Registry）29和罕见病最佳实践（RARE-Bestpractics）30等，能帮助诊断和护理模式制定严格的流程和定性指标，应当考虑在针对影响力评估方法的制定之中。投资者应参与发现和支持那些致力于解决复杂的衡量医疗成果的研究项目，还应促进对卫生系统、经济系统和伦理框架的研究。此外，IRDiRC可能会考虑如何让适当的利益相关方参与到医疗系统中，以确保所开发的任何方法能够得到迅速的认可，并在国家和国际层面都得到应用。

结语

IRDiRC成员以及更重要的他们的组织，已经承诺制定一套雄心勃勃的10年目标，这将推动IRDiRC为所有的罕见病患者实现及时准确的诊断，有效治疗和改善罕见病的愿景。IRDiRC作为一个宏大而多方面的项目，协调和监测进展至关重要；这将由IRDiRC委员会和科学秘书处执行。委员会及其工作组将推动实现目标，并通过各类指标来监测和衡量实现目标的进展情况。鉴于这些疾病的低发病率，有些人可能会质疑达成IRDiRC这一愿景经济成本的合理性。作为IRDiRC领导者的我们反而相信，全球社会无法承受不实现这些目标的代价，组织成员为致力于罕见疾病的研究实现IRDiRC愿景所承诺的资源，也证明了这一信念。单从经济层面上看，在现有医疗系统中护理未诊断或未治愈的罕见病患者的成本是不成比例的和不断增长的。从人的角度看，我们相信每一个患有疾病的人，无论是罕见的还是常见的，都有同样的诊断和治疗的权利，而且罕见疾病患者对人类的贡献远远超出我们的想象。我们都知道，艾滋病作为一个曾经不能被诊断、无法被治愈的罕见病，现在正持续地多方面地丰富我们人类社会，诊断和治疗艾滋病的工作教会我们关于人类生物学和其他疾病知识。这正是我们对成千上万的其他罕见疾病患者的愿景。

作为在公共和私有领域的全球罕见病团体的领袖，我们清楚意识到实现2027的新目标所面临的挑战。然而，我们也同样意识到在过去几十年中罕见病在科学和医学领域有着划时代的进步，互相合作、团队精神和共同事业的思想促使罕见病团体联合，以及进步步伐加快的现实。只有在对从事、分享、和应用科学成果有着根本性的快速的改变之下，这些目标才能达成，从而提高对罕见病患者的护理，而这正是IRDiRC成员所致力于促进的改变。我们相信接下来十年里这些目标切实可行，然而这离不开我们持续致力于推动卓越的科学、快速而广泛地共享方法、数据和资源，并始终监控进展，和基于新数据不断重评估调整方向。IRDiRC所提出的是一个严谨的、高尚的、可以实现的愿景，我们相信这将带来最好的科学，最好的医学和最好的我们自己。我们欢迎与我们有共同愿景和践行行动的新成员加入我们。我们期待着有益于团体发展的团体更新。

作者：

Christopher P. Austin1,∗, Christine M. Cutillo1, Lilian P.L. Lau2, Anneliene H. Jonker2, Ana Rath2,3, Daria Julkowska4, David Thomson5, Sharon F. Terry6, Béatrice de Montleau7, Diego Ardigò8, Virginie Hivert7, Kym M. Boycott9, Gareth Baynam10,11, Petra Kaufmann1, Domenica Taruscio12, Hanns Lochmüller13, Makoto Suematsu14, Carlo Incerti15, Ruxandra Draghia-Akli16,17, Irene Norstedt16, LuWang18 and Hugh J.S. Dawkins19 on behalf of the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)

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翻译/孟琳燕/许璐/饶娆/舒晓明

校审/曹文东/夏蓓

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