中山大学崔隽组Mol Cell报道细胞选择性自噬干预抗病毒免疫的新调控模式
抗病毒蛋白Tetherin是由干扰素诱导的宿主基因编码的重要抗病毒蛋白，它能广谱抑制冠状病毒、流感病毒、丙肝病毒、疱疹病毒、埃博拉病毒、艾滋病病毒等囊膜病毒，阻止它们出芽后的释放。然而，对于它是否能够直接调控细胞内的I型干扰素反应，从而影响细胞的抗病毒免疫，我们还知之甚少。
9月28日，来自中山大学生命科学学院的崔隽教授课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为“Tetherin Suppresses Type I Interferon Signaling by Targeting MAVS for NDP52-Mediated Selective Autophagic Degradation in Human Cells”的论文，该研究不仅阐明了抗病毒蛋白Tetherin (BST2/CD317)能够通过募集E3泛素连接酶MARCH8泛素化修饰MAVS，从而通过诱导MAVS的自噬降解负向调控针对RNA病毒的抗病毒免疫的分子机制，而且揭示了货物受体NDP52通过细胞选择性自噬干预抗病毒免疫的新调控模式。
细胞自噬是真核生物体内降解细胞器、外源微生物和蛋白的一项基本生理活动，与诸多生理病理过程密切相关。最近的研究揭示蛋白修饰，特别是泛素化修饰参与了细胞自噬信号通路的激活和选择性自噬的底物选择。
在这项新的研究中，研究人员现Tetherin是I型干扰素的负向调控分子，在病毒感染后，I型干扰素能够诱导Tetherin的表达，之后Tetherin一方面直接束缚病毒，阻止其释放，从而抑制病毒的扩增，另一方面，通过募集MARCH8，介导RNA病毒信号通路中的核心分子MAVS的K27泛素化，诱导其降解，有效的抑制过度的I型干扰素反应，从而起到一石二鸟的免疫调控作用（下图）。
此外，研究人员还发现MAVS的K27-连接泛素链能够被货物受体NDP52识别，从而进行选择性自噬降解（上图）。有趣的是，由于人类和小鼠的NDP52的结构差异，Tetherin介导的MAVS的泛素化只能被人源的NDP52所识别和降解，而在小鼠细胞内则没有作用，该结果揭示了人和小鼠的免疫反应的差异。
目前越来越多的研究结果揭示了细胞自噬在天然免疫反应中的重要调控作用。值得一提的是金寿恒博士去年发表的EMBO J文章揭示了USP19分子，通过稳定自噬的关键蛋白Beclin-1，分别调控细胞自噬和抗病毒免疫【1】。而崔隽课题组在之后先后发现货物受体p62介导的选择性自噬能够通过调控炎症小体组成分子AIM2和DNA病毒的关键受体分子cGAS的稳定性，从而负向调控DNA病毒介导的炎症反应和I型干扰素反应 【2,3】。
总的来说，本项工作为选择性细胞自噬对RNA病毒介导的I型干扰素通路的调控提供了新的证据，并对天然免疫中自噬与I型干扰素信号之间的crosstalk提供了新的见解。
据悉，中山大学为唯一完成单位，中山大学生命科学学院的金寿恒副研究员为该论文第一作者。该研究受到国家自然科学基金委“优秀青年基金”、国家重点基础研究计划青年科学家专项和青年千人计划等项目的支持。
参考文献：
1. Jin S, Tian S, Chen Y, Zhang C, Xie W, Xia X, Cui J, Wang RF. USP19 modulates autophagy and antiviral immune responses by deubiquitinating Beclin-1. EMBO J. 2016 Apr 15; 35(8):866-80.
2. Liu T, Tang Q, Liu K, Xie W, Liu X, Wang H, Wang RF, Cui J. TRIM11 Suppresses AIM2 Inflammasome by Degrading AIM2 via p62-Dependent Selective Autophagy. Cell Rep. 2016 Aug 16; 16(7):1988-2002.
3. Chen M, Meng Q, Qin Y, Liang P, Tan P, He L, Zhou Y, Chen Y, Huang J, Wang RF, Cui J. TRIM14 Inhibits cGAS Degradation Mediated by Selective Autophagy Receptor p62 to Promote Innate Immune Responses. Mol Cell. 2016 Oct 6; 64(1):105-119.
崔隽，现任中山大学生命科学学院教授。崔隽教授为中山大学“百人计划”引进人才，博士生导师。分别入选2013年广东省自然科学杰出青年项目，2014年“千人计划”青年项目，2015年国家自然科学基金委优秀青年基金项目，目前主持或参与多项自然科学基金和973项目。崔隽教授及其团队在天然免疫信号转导和疾病相关性，以及系统生物学方面做了很多开创性的工作。目前已在Cell, Nature Immunology, Immunity，Mol Cell， Cell Res等国际知名学术杂志发表多篇论文。实验室的主要研究方向包括利用各种分子/细胞生物学手段和基因敲除小鼠研究：（1）天然免疫的信号调控（炎症，抗病毒免疫调控）；（2）细胞自噬的调控；（3）天然免疫在肿瘤发生发展中的调控机制；（4）天然免疫信号网络的动力学和数学模拟。
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