郭强博士分别在Cell和Nature报道神经退行性疾病发病的可能机制
世界卫生组织(WHO)预测,2040年神经退行性疾病将取代癌症成为人类第二大致死疾病。至今为止还没有任何针对这类疾病的有效治疗方案,因此了解这类疾病的致病机理尤为迫切。包括阿兹海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森(Parkinson’s disease)、亨廷顿(Huntington’s disease)、以及肌萎缩侧索硬化症(ALS)在内的很多神经退行性疾病都具有一系列共同特征,那就是基因突变和个体衰老所引起的环境压力最终导致的蛋白聚集。基于此,关于疾病发生的机制有两个假说:蛋白聚集物本身带来的获得性毒性机制(gain of toxic function)和基因突变导致的关键蛋白功能缺失性细胞毒性(loss of critical physiological function)(Winklhofer et al., 2008)。
近期,来自德国马普生物化学研究所Baumeister教授组分别与德国神经退行性疾病研究中心Edbauer教授组和Ulm大学Kochanek教授组合作,由郭强博士主要完成的工作一个月内在Cell和Nature杂志上相继发表了题为“In Situ Structure of Neuronal C9orf72 Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment”和“The cryo-electron microscopy structure of huntingtin”的文章,利用冷冻电子断层扫描技术和单颗粒三维重构技术分别解析了细胞原位的蛋白聚集物及其微环境的结构以及人源huntingtin蛋白的结构,为了解神经退行性疾病的发病机制提供了新思路。
2月8日发表于Cell杂志的题为“In Situ Structure of Neuronal C9orf72 Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment”的研究论文 (Guo et al., 2018a),在大鼠神经细胞原位解析了一种重复短肽(poly-GA)聚集的结构,为疾病发生中的“获得性毒性机制”假说提供了有利的支撑。
研究认为,C9orf72基因的多拷贝突变是导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的最主要遗传因素。该多拷贝序列在病理状态下会被翻译为五种不同的重复短肽,继而形成蛋白聚集。该研究工作选用其中最为常见的一种重复短肽(poly-GA)为研究对象,在大鼠神经细胞原位解析了该蛋白聚集的结构。研究者发现,不同于已经报道的Tau、A-beta、Huntingtin等神经退行性疾病相关蛋白形成的螺旋纤维状结构,该蛋白是在细胞内形成了宽度长短不一的丝带状结构。
此外,该蛋白聚集物大量募集了蛋白酶体,导致蛋白聚集物区域的蛋白酶体浓度高达正常浓度的30倍,而其他生物大分子,如核糖体和分子伴侣却被排除在聚集物外部。进一步的冷冻电镜结构分析表明,虽然浓度增加,但与蛋白聚集物的接触导致大量蛋白酶体处于失活状态。结果,细胞在整体水平上的蛋白酶体表达量并没有变化,而有功能的蛋白酶体的数量大幅减少,这可能就是蛋白聚集引起细胞毒性的原因。
值得一提的是,在冷冻电镜技术层面上,该研究通过使用多种成像技术,首次实现了从光学显微镜的微米水平到一纳米左右分辨率电子密度图的多尺度样品追踪成像。
3月1日发表于Nature的题为” The cryo-electron microscopy structure of huntingtin” 的研究论文(Guo et al., 2018b),报道了人源huntingtin蛋白的冷冻电镜结构,该研究有助于帮助人类了解亨廷顿舞蹈症的关键蛋白huntingtin的生理功能。
亨廷顿舞蹈症是由huntingtin基因突变引起的常染色体显性遗传的神经退行性疾病。尽管该疾病的致病基因在25年前就被确定,但该蛋白的结构及其确切功能至今依然未知。该研究中,研究者发现huntingtin结合蛋白HAP40可以稳定Huntingtin的三个结构域,这使得高分辨结构的解析成为可能。最终,研究者首次获得了该蛋白的原子分辨率结构。
Huntingtin-HAP40复合物结构(图片制作:Gabriele Stautener,ARTIFOX)
目前治疗亨廷顿舞蹈症最有潜力的方案是采用沉默Huntingtin基因的方式,即通过反义多聚核苷酸靶向该基因的mRNA,继而通过降解mRNA达到基因沉默的目的。但是这一方法的弊端在于无法区分突变的huntingtin基因和正常huntingtin基因。因此,进一步了解huntingtin蛋白的功能对于优化这一治疗方案,或研发新的治疗方案,有着重要而深远的意义。
郭强博士是Cell和Nature两篇论文的共同第一作者,这两项工作先后也受到A LZFORUM 、ScienceDaily 以及马普学会的报道与关注。来自芝加哥西北大学的神经生物学家Teepu Siddique认为关于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的这项工作非常重要,因为过去该领域没有得到足够的重视。而来自台北“中研院”的同行Yun-Ru (Ruby) Chen表示,上述研究将会在相关领域产生重大影响。
参考文献和资料:
1. Guo, Q., Lehmer, C., Martínez-Sánchez, A., Rudack, T., Beck, F., Hartmann, H., Pérez-Berlanga, M., Frottin, F., Hipp, M.S., Hartl, F.U., et al. (2018a). In Situ Structure of Neuronal C9orf72 Poly-GA Aggregates Reveals Proteasome Recruitment. Cell 172, 696–705.e12.
2. Guo, Q., Bin Huang, Cheng, J., Seefelder, M., Engler, T., Pfeifer, G., Oeckl, P., Otto, M., Moser, F., Maurer, M., et al. (2018b). The cryo-electron microscopy structure of huntingtin. Nature 555, 117–120.
3. Winklhofer, K.F., Tatzelt, J., and Haass, C. (2008). The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. EMBO J. 27, 336–349.
4. https://www.alzforum.org/news/research-news/are-als-dipeptide-repeat-ribbons-entangling-proteasomes
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