李丕龙教授特评丨生物大分子的“相变”——简谈近期系列“相变”研究成果

编者按：生物大分子的“相变”或者说“相分离”应该说近几年来生命科学领域里面发展非常迅速的热门领域。然而很多同行却表示自己还没搞清楚“相分离”到底是怎么回事它就已经火了。为什么说火了？除了同行私底下交谈关于最新学术进展可以约莫了解一些之外，另一个风向标是观察以CNS为代表的杂志发表相关论文的情况。截止到今日，2018年Science杂志就发表了3篇，而Cell杂志前不久一次性又发表了4篇。这种某个时期“研究井喷”的现象一般在某个领域刚出现不久的情况也很常见，例如2006年出现iPS细胞后的一段时期以及2009年DNA去甲基化酶TET出现后的几年。生物大分子“相分离”领域和iPS细胞还有TET的发现还不一样，至今依然有很多人对这个概念难以接受甚至有意的忽视。为了让更多同行读者能够对“相分离”有一个基本认识，BioArt特别邀请到了本领域的权威专家、清华大学生命科学学院李丕龙研究员（2012年在Nature上发表了体外系统研究相变领域的第一篇文章）对近期的系列工作撰写了非常有见地和深度的评论文章，以飨读者！

今年4月19日出版的Cell杂志中的4篇“相分离”相关论文

撰文丨李丕龙（清华大学）

责编丨迦    溆

“生物大分子相变” （简称“相变”，Phase transition）是最近几年生化/细胞生物学上一个新兴起的研究领域（BioArt注：无膜细胞器如核仁、有丝分裂纺锤体、中心体、各种细胞体和RNA颗粒，以及一些质膜下的信号传导复合体的形成都是由特定组分的相变过程驱动的，多种人类疾病如神经退行性疾病也与生物大分子的相变密切相关）。前不久，Nature有一个NEWS FEATURE，简单介绍了这个领域的发展历史及研究进展（Dolgin et al., 2018）， “自然科研”做了翻译（https://mp.weixin.qq.com/s/Fkq5m2I3HulsKHrCYDEycg）。这篇文章对2017年及以前的主要成果大多都涉及到了，在这里就不一一重复。只不过这篇NEWS FEATURE漏掉了美国卡内基科学研究所郑诣先研究员和中科院生化细胞所朱学良老师的BuGZ“相变”的文章（Jiang et al., 2015）。这篇文章用大量数据和严格的逻辑证明BuGZ的“相变”对其功能至关重要（BioArt注：BuGZ是一个Intrinsically disordered蛋白，能够影响微管的组装，BuGZ富含的进化上保守的疏水性区域，能通过分子间的疏水相互作用使BuGZ形成大小不一的液滴状结构，并从水溶液中分离出来。液滴的形成是可逆的，符合物质的相变特征。最终发现BuGZ的相变促进了纺锤体基质的组装和纺锤体的形成，从而更进一步地揭示了这个蛋白对纺锤体以及其基质的组装的功能。另外，这项研究也解释了为什么在纺锤体基质里看不到像微管那样的特异的固体结构）。鼓励大家也读一下。

总的来说，1、大家认识到了“相变”在细胞里普遍存在。在今后的几年到十几年里，会有大量研究证明“相变”在更多的通路中发挥重要的生理功能；2、大家也开始认识到了“相变”失调是一些疾病（尤其是神经/肌肉退行性疾病）的病理病因；3、据我所知，所有这个领域的科学家都期望通过“相变”这个视角重新审视相关疾病，通过干扰异常“相变”来达到治疗相关疾病的目的。

我们基于上述第一点和第二点中的观察不难推断出，细胞一定演变出严格调控“相变”的机制，使之只在正确的时间及正确的地点发生。例如，翻译后修饰和分子伴侣的结合是其中两种（最）基本的调控机制。充分利用细胞里这些已有的“调控相变的机制”干扰异常“相变”是达到治疗疾病的重要突破口。

本领域及相关疾病领域对上述第三点的等待可能不需要太久。最近一期的Cell杂志（Cell，173(3)， April 19，2018）里有四篇文章同时报道了对称或非对称精氨酸二甲基化做为翻译后修饰和核转运蛋白（transportin-1/karypherinβ2/TNPO1）做为分子伴侣抑制FUS（BioArt注：FUS全称为Fused in sarcoma，是一种渐动人症ALS中关键致病蛋白，也是一种RNA结合蛋白）等RNA结合蛋白（RBP）的相关的“相变” (Guo et al., 2018; Hofweber et al., 2018; Qamar et al., 2018; Yoshizawa et al., 2018) 。这四篇文章从不同角度，用不同但互补的实验方法得到了相同的结论。同期的一篇Minireview专门对这四篇文章做了很好的总结（Mikhaleva and Lemke，2018）。没有必要在此重复具体细节。

在我个人看来，上述四篇Cell论文中最具有启示意义的数据结果如下：一些导致疾病的突变引起的异常“相变”对核转运蛋白TNPO1的反应有两类，第一类仍然能结合TNPO1，它们的异常“相变”会被TNPO1抑制；第二类则失去或部分失去结合TNPO1的能力，它们的异常“相变”也不会被TNPO1抑制。第一类突变仍然致病的可能原因是过多的异常“相变”overwhelm TNPO1的抑制作用，同时把TNPO1带进异常“相变”反而干扰TNPO1的正常功能--核转运。所以，能上调TNPO1的药物可能减轻甚至治疗第一类突变导致的疾病。第二类突变来说，能加强与TNPO1结合的药物可能达到治疗的效果。

TNPO1能调控FUS等RBP的“相变”不应该是个例，有理由认为细胞内有若干其它生物大分子能特异的调控上述RBP及其它突变导致疾病蛋白（如Tau，Wegmann et al., 2018）的异常“相变”。利用细胞里这些已有的“调控相变的机制”干扰异常“相变”可能达到治疗疾病的目的。所以，这四篇文章为实现前面所述的第三点迈出了坚实的第一步——为理论上的可行性提供一个实际案例。当更多学术界或工业界的科学家把目光和资源转向这个全新的视角，有可能在死胡同许久的神经/肌肉退行性疾病的治疗前景会豁然开朗。

编后记：“相变”这个领域的发展势头非常强劲，前不久苏州冷泉港的染色质会议上就有不少专家闲聊的时候讨论“相分离”的问题。如果染色质领域中的一些关键争议问题从生物大分子“相分离”的角度考虑，可能就不存在非此即彼的争论了。不过可以预见的是，虽然本次冷泉港染色质大会上的报告找到“相分离”相关的还是难事，那么下一次（2020）的会议想必可能会有更多染色质与“相分离”的故事呈现。

参考文献：

Dolgin, E. (2018). What lava lamps and vinaigrette can teach us about cell biology. Nature, 555(7696), 300.

Guo, L., Kim, H.J., Wang, H., Monaghan, J., Freyermuth, F., Sung, J.C., O’Donovan, K., Fare, C.M., Diaz, Z., Singh, N., et al. (2018). Nuclear-import receptors reverse aberrant phase transitions of RNA-binding proteins with prion-like domains. Cell 173. Published online April 19, 2018. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2018.03.002. 

Hofweber, M., Hutten, S., Bourgeois, B., Spreitzer, E., Niedner-Boblenz, A., Schifferer, M., Ruepp, M., Simons, M., Niessing, D., Madl, T., and Dormann, D. (2018). Phase separation of FUS is suppressed by its nuclear import recep- tor and arginine methylation. Cell 173. Published online April 19, 2018. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.004. 

Jiang, H., Wang, S., Huang, Y., He, X., Cui, H., Zhu, X., and Zheng, Y. (2015). Phase transition of spindle-associated protein regulate spindle apparatus assembly. Cell 163(1):108-22.

Qamar, S.W., Wang, G., Randle, S.J., Ruggeri, F.S., Varela, J.A., Lin, J.Q., Phillips, E.C., Miyashita, A., Williams, D., Stro ̈ hl, F., et al. (2018). FUS Phase is Regulated by Methylation of Cooperative Cross-Domain Cation-ð Interac- tions and TNPO1. Cell 173. Published online April 19, 2018. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2018.03.056. 

Mikhaleva, S., and Lemke, E.A.(2018). Beyond the Transport Function of Import Receptors: What’s All the FUS about?. Cell 173. Published online April 19, 2018. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.002.

Wegmann, S., Eftekharzadeh, B., Tepper, K., Zolltowska, K.M., et al.(2018). Tau protein liquid-liquid phase separation can initiate tau aggregation. EMBO J. 37(7). https://doi.org/10.15252/embj.201798049.

Yoshizawa, T., Ali, R., Jiou, J., Fung, H.Y.J., Burke, K.A., Kim, S.J., Lin, Y., Peeples, W.B., Saltzberg, D., Soniat, M., et al. (2018). Nuclear import receptor inhibits phase separation of FUS through binding to multiple sites. Cell 173. Published online April 19, 2018. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.003.

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