哀悼丨提出ATP合酶工作原理的巨擘、诺奖得主Paul Boyer逝世

ATP合酶工作原理提出者、1997年诺贝尔化学奖得主 Paul Delos Boyer 因呼吸衰竭于当地时间2018年6月2日在洛杉矶家中辞世，享年99岁。

1997年12月，Paul D. Boyer博士在斯德哥尔摩音乐厅从瑞典国王卡尔十六世古斯塔夫手中接过诺贝尔化学奖证书。（Jonas Ekstromer 摄；来源：纽约时报）

研究之路

Paul Boyer于1918年7月出生在美国犹他州Provo市，父亲是一名整骨医师，母亲操持家务，有五个兄弟姊妹。1933年，Boyer的15岁生日刚过，母亲便因艾迪森氏症（Addison's disease，原发性慢性肾上腺皮质功能减退）去世了。Boyer在自传中写道：“肾上腺素可以救她的命，但肾上腺素发现得太迟了。母亲的离世促成了我后来研究生物化学的兴趣。”【1】

1939年，Boyer从家乡的杨百翰大学毕业，进入威斯康辛大学学习生物化学，并于1941年获硕士学位，1943年获博士学位。彼时，二战如火如荼，Boyer来到斯坦福大学做博士后，从事战时医学研究委员会资助的血浆蛋白研究。1945年，他受聘至明尼苏达大学做助理教授（Assistant Professor）。在那里，他拥有了独立的实验室，开始引入动力学、同位素及其他化学方法来研究酶的机制。至此，Boyer正式开启了他的独立研究生涯。

生命动力之源：ATP

ATP是生命活动的能量“货币”，它主要通过“印钞机”ATP合酶（ATP synthase）催化而成。ATP合酶广泛存在于真核生物中的线粒体、叶绿体以及一些细菌的膜上【2】。

Boyer曾经说过：“所有的酶都很美妙，但ATP合酶是其中最绚烂和最重要的一种”。【3】

All enzymes are beautiful, but ATP synthase is one of the most beautiful as well as one of the most unusual and important.

在谈有关ATP合酶的工作机制时，首先不得不提到1961年Peter Mitchell（1978年独得诺贝尔化学奖）提出的化学渗透假说 (chemiosmotic hypothesis) ，也就是关于氧化磷酸化的机理【4】。化学渗透假说的核心是电子传递链在线粒体内膜中不对成分布，当电子传递时所释放的能量转换为跨膜质子电势差，然后通过ATP合酶催化形成ATP（化学渗透假说的提出是20世纪最伟大的生物学发现，1961年被提出时当时几乎没有人相信，经过十多年的反复论证最终为大多数学者接受）。尽管化学渗透假说得到了大多数学者的认可，但是后续一个重要的问题是，跨膜质子势如何通过ATP合酶催化合成ATP呢？

ATP合酶主要由伸在膜外的水溶性部分F1和嵌入膜内的F0两部分组成（下图上），而不同物种来源的ATP合酶的亚基数目不完全相同。

ATP合酶结构模式图。图片引自：https://biology441.wordpress.com/2015/10/13/203/；动图来源于：http://www.mrc-mbu.cam.ac.uk/research/atp-synthase

Paul D. Boyer对ATP合酶领域的最大贡献就是先后提出了“构象变化假说”（binding change mechanism）和“旋转催化假说”（rotating catalisis）。Boyer认为氧化磷酸化释放的能量可能是通过ATP合酶的催化亚基的构象变化才导致ATP的合成，并于1974年前后年首次提出了该理论，此后又在该理论的基础之上进一步扩充提出了旋转催化模型（因为JBC拒绝发表该工作，所以最后论文发表在1974年的BBRC上）（上图下）【5】。对该模型最有利的支撑证据来源于1994年英国MRC的结构生物学家John Walker完成的牛心线粒体F1-ATP酶的2.8埃的晶体结构，该结构清晰地表明了F1上的3个β亚基的构象明显不同，分为结合ATP的紧密态、ADP即将释放的开放态以及无底物结合的松散态【6】（John Walker、Boyer以及Jens Christian Skou共同获得1997年诺贝尔化学奖）。不过，旋转催化模型也并非完美无瑕，目前仍然存在一些理论缺陷的，关于这一点可参考北京大学昌增益教授课题组近期提出的新机制【7】。

缅怀

1997年获得诺奖之后，Boyer为诺贝尔奖官网撰写了一份个人传记，文章记录了他对科学、对社会、对教育的思考，体现了这位伟人的品格与胸怀。本文特摘录两段【1】：

“对生命过程的研究令我深为欣赏细胞的奇迹。多年进化所得的美丽的设计和控制，以及人类能够对生命、对地球和宇宙理解得越来越多，这些都是美好的。我坚信，我们现在和将来对自己和对环境的了解，取决于科学的工具和方法。去年的诺贝尔经济学奖得主哈罗德·克罗托（Harold Kroto）在他的简历中展示了我的一些观点，让我感到震惊。正如他所说的那样，‘我是一个虔诚的无神论者——没有别的东西对我有意义，我必须承认，尽管有些事情已经非常明显，却仍然有人相信造物主的神话。’我想知道，在美国，我们是否会有这样一天：‘神’这个人造概念不会再印在钱上，而且政治应当由那些民主中能代表我们的人来实行。

“可惜，全社会对科学的理解都相当浅薄，伽利略时代常见的心态和方法，到今天也没有太多长进。宗教原教旨主义者成功地阻挠了进化论教学，并借此损害了批判性思维的教育。我们人类有一种掩耳盗铃的能力，可以装作自己不喜欢的事实不存在。这不仅适用于迷信和宗教信仰，也适用于我们对周围环境的长期破坏。如果我们不能教会我们的孩子怎样清楚地思考，他们就只会盲从那些身披华袍的权威。我们的政治和人类社会的互动经受摧残，正是因为许多人尚未学会正确理解他们遇到的事情。”

If we fail to teach our children the skills they need to think clearly, they will march behind whatever guru wears the shiniest cloak. 

巧合的是，和Boyer共同获得1997年诺贝尔化学奖的Jens Christian Skou在上月底也去世了。几日之隔，世界失去了两位伟人。Boyer和Skou都是1918年生，二位大师同一年生、同一年获奖、离世的时间仅相隔5天。

1997年的三位诺贝尔化学奖得主。图片来源：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1997/

参考文献：

1. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1997/boyer-bio.html

2. Boyer, P. D. (1997). The ATP synthase—a splendid molecular machine. Annual review of biochemistry, 66(1), 717-749.

3. Boyer, P. D. The ATP synthase — a splendid molecular machine. Annu. Rev. Biochem. 66, 717–749 (1997).Boyer's rotational catalysis and alternate-binding change model are concisely reviewed.

4. Mitchell, P. (1961). Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature, 191(4784), 144-148.

5. Gresser, M. J., Myers, J. A., & Boyer, P. D. (1982). Catalytic site cooperativity of beef heart mitochondrial F1 adenosine triphosphatase. Correlations of initial velocity, bound intermediate, and oxygen exchange measurements with an alternating three-site model. Journal of Biological Chemistry, 257(20), 12030-12038.

6. Abrahams, J. P., Leslie, A. G., Lutter, R., & Walker, J. E. (1994). Structure at 2.8 A resolution of F1-ATPase from bovine heart mitochondria. Nature, 370(6491), 621.

7. 刘佳峰, 付新苗, & 昌增益. (2016). ATP 合酶旋转催化的一种新机制. SCIENTIA SINICA Vitae, 46(3), 269-273.

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