Nature丨剑桥MRC的科学家破解皮克病tau蛋白纤维结构
撰文丨小白薯
责编丨迦 溆
图片引自：https://www.kindlycare.com/picks-disease/
皮克病（Pick’s disease）是一种罕见的疾病，会导致不可逆转的痴呆症，患者大脑无法正常运作。许多其它疾病也可导致痴呆，包括阿尔茨海默病(Alzheimer ’ s disease , AD)。但阿尔茨海默病可以影响大脑的许多不同部位，而皮克氏病只影响某些区域，那就是大脑的额叶和颞叶。皮克病是额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）的一种。额颞叶痴呆是称为额颞叶衰退（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）脑部疾病的结果。大脑的额叶控制着日常生活的重要方面，这些包括计划、判断、情绪控制、行为、抑制、执行功能和任务处理；颞叶主要影响语言以及情绪反应和行为。因此，皮克病对于患者的生活、社交等各个行为有着重大影响【1】。
许多神经退行性疾病都有tau蛋白聚集的特点，并会在脑中形成蛋白纤维。皮克病也是如此。这些蛋白存在于所有神经细胞中，它们通常会积聚成球形团块，称为Pick bodies 或 Pick cells。当它们积聚在大脑额叶和颞叶的神经细胞中时，会导致细胞死亡。最终导致患者的脑组织缩小，导致痴呆症状。目前科学家还不知道具体导致这些异常tau蛋白质的形成的机制。
8月29日，Nature杂志在线发表了剑桥大学MRC实验室Michel Goedert组与Sjors H. W. Scheres组合作完成的一篇题为Structures of filaments from Pick’s disease reveal a novel tau protein fold论文，阐述了皮克病的tau蛋白纤维丝的冷冻电镜（Cryo-EM）结构，将为皮克病的治疗提供新的方案和见解。
在正常成年人脑中，有六种tau蛋白亚型表达，其中三种亚型中每种具有四个微管结合重复（4R tau），另三种缺乏第二重复（3R tau）的亚型【2】。tau蛋白纤维可能含有3R tau、4R tau或两者的结合。丰富的tau蛋白纤维与疾病症状密切相关【3】。Tau细丝具有不同的细胞和神经解剖学分布，形态学和生物化学差异表明它们可能采用疾病特异性分子构象【4】。这些构象异构体可能会产生不同的神经病理学表型【5】，就跟朊病毒一样【6】。但是，很多tau蛋白的构象尚不清楚。
Michel Goedert和Sjors Scheres及其同事运用cryo-EM技术，对从患有行为变异性额颞叶痴呆病史7年的患者额颞叶皮质中提取的tau丝进行成像（图1），来确定从皮克病患者额颞叶皮质提取的tau蛋白纤维的结构。他们此前曾报告了AD患者的tau蛋白纤维结构，并指出其中含有3R和4R tau 7构型。如今，他们再次合作，在皮克病患者脑中的tau蛋白纤维的有序核心区内，发现了与阿尔茨海默症患者脑中的tau蛋白纤维折叠不同的、一种新的3R tau单链折叠。
图1. 皮克病的tau蛋白丝病理学
如图1e所示，皮克病tau蛋白细丝可以区分窄区（93％，蓝色箭头，NPF）和宽区（7％，红色箭头，WPF）细丝（图1e）。他们的形态和相对丰度与皮克病患者皮质活检中报道的一致。结构的解析（图2）得到NPF的分辨率达到了3.2 Å，并发现NPF由具有细长结构的单根原丝组成，与在AD中发现的成对螺旋丝（PHF）C形原丝和直丝明显不同【7】。WPF由于比例太少，其分辨率只有8 Å。从轮廓可以看出WPF由两条NPF原丝在其远端尖端结合而成。这些研究结果表明，Pick病的tau细丝不同于AD中发现的tau细丝。
图2. 皮克病tau丝蛋白结构
通过序列比对（图3a）可以发现，组成皮克病和AD的tau蛋白在序列并无差异，但是在构象有很大的区别。在组成Pick和Alzheimer tau丝残基中，Val306和Ile354之间几乎所有氨基酸侧链在两个结构中具有相同的取向。唯一例外是Cys322和Asp348，它们在一个或另一个折叠中引起反向链方向（图3d）。 Cys322（黄色C）的侧链在AD tau丝折叠的内部，而它在Pick折叠中是溶剂暴露的。Asp348（红色D）的侧链在Pick tau细丝折叠的内部，而在AD折叠中溶剂暴露，使β5和β6之间紧密转向7。这两个氨基酸在两个结构的构象改变上贡献非常大。
图3.皮克病和AD中的tau丝蛋白结构对比
总的来说，发现tau蛋白纤维的这种疾病特异性折叠，进一步支持了一种假说—即不同的纤维状tau蛋白构型导致了不同的临床表型。在tau丝的有序核心中鉴定疾病特异性折叠确定了这一分子构象异构体的存在，tau丝蛋白的构象异构体产生了不同类型的tau病症，类似于朊病毒株。通过揭示特定疾病中分子构象异构体的结构基础，破解这些不同的折叠方式和构象，将有助于进一步加深对大量蛋白异常聚集相关疾病的认识，为更好地理解相关疾病铺平道路。
文章的实验材料来自一个皮克病患者的大脑，文章致谢首先感谢了捐赠大脑的患者及其家属，让我们为他们致敬！他们为相关疾病的研究贡献了宝贵的实验材料，最后发挥了最大的人生价值！
Michel Goedert 博士
Sjors Scheres 博士
Cryo-EM方法学上的泰斗级人物。Scheres在荷兰Utrecht University 获得化学学士学位和蛋白质晶体学博士学位。并于2003年至2010年期间在西班牙国家生物技术中心（CNB）从事博士后研究，在那里他开发了基于最大似然估计的cryo-EM图像分类算法。2010年，Scheres被任命为剑桥分子生物学MRC实验室的组长。在那里，他将最大似然法扩展到通过cryo-EM确定蛋白质结构的一般经验贝叶斯方法，并通过计算机程序RELION实现了该方法。目前的研究还包括样本制备和数据收集计划的方法优化和开发。通过这些方法，能够针对各种不同的样本进行近原子分辨率重建，对如今的cryo-EM技术的成熟做出了重要贡献。Scheres博士课题组除了聚焦在方法开发上，还解析了很多重要的蛋白质结构。比如，解析了阿尔茨海默病相关的两个示例应用是人γ-分泌酶复合物结构（与施一公老师合作）；解决了患有阿尔茨海默病的个体大脑中Tau蛋白淀粉样纤维的结构（与Michel Goedert合作）。目前已发表文章80余篇，H指数45，引用近万次。
参考文献
1 Bigio, E. H. Making the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration. Archives of pathology & laboratory medicine 137, 314-325 (2013).
2 Goedert, M., Eisenberg, D. S. & Crowther, R. A. Propagation of tau aggregates and neurodegeneration. Annual review of neuroscience 40, 189-210 (2017).
3 Wilcock, G. & Esiri, M. Plaques, tangles and dementia: a quantitative study. Journal of the neurological sciences 56, 343-356 (1982).
4 Crowther, R. & Goedert, M. Abnormal tau-containing filaments in neurodegenerative diseases. Journal of structural biology 130, 271-279 (2000).
5 Narasimhan, S. et al. Pathological tau strains from human brains recapitulate the diversity of tauopathies in non-transgenic mouse brain. Journal of Neuroscience, 1230-1217 (2017).
6 Collinge, J. Mammalian prions and their wider relevance in neurodegenerative diseases. Nature 539, 217 (2016).
7 Fitzpatrick, A. W. et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature 547, 185 (2017).
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