Cell丨核孔复合体与前列腺癌发生有何关系？
撰文丨黄蔚
责编丨迦溆
核孔复合体（nuclear pore complexes, NPCs）是人细胞中最大最复杂的蛋白复合体，由约30种不同核孔蛋白（nucleoporins, Nups）的多个拷贝构建。核孔复合体镶嵌在核孔上，跨越细胞核双层膜，由4个结构组成，形状类似篮子【1】。
核孔复合体示意图【1】
核孔复合体所构建的运输通道，使细胞核与质之间的物质交换得以实现，也为调控发育和细胞生长提供了一个控制点。已有研究表明，NPC可以调控有丝分裂【2】、转录激活【3】、RNA加工【4】等。此外，特定的核孔蛋白会调节特定的运输路径，因此，NPC进行的运输是具有选择性的。有趣的是，一些核孔蛋白被认为与肿瘤的形成和发展有关，说明核孔复合体的组成和功能参与了癌症的进程【5】。确实，核孔蛋白的表达在一系列癌症中出现了失调，包括高表达和低表达。
前列腺癌（prostate cancer, PC）是一种常见的肿瘤，也是造成男性癌症死亡的主要原因。虽然大部分患者在癌症的早期得到诊断并被治愈，但是仍有10%-15%的患者会复发，进而发展成晚期转移性致死的前列腺癌【6】。这说明目前对致死性前列腺癌的控制机制了解甚少，因此，研究前列腺癌发展的分子机制迫在眉睫。
近日，来自美国费城Thomas Jefferson University的Josep Domingo-Domenech研究组在Cell上发表文章Nuclear Pores Promote Lethal Prostate Cancer by Increasing POM121-Driven E2F1, MYC, and AR Nuclear Import，阐述核孔蛋白POM121通过增加E2F1、MYC和AR的入核促进致死性前列腺癌发展的机制。
在这项研究中，研究人员首先发现前列腺癌具有特别的核孔蛋白组成。研究人员对原发（primary）和尸检（autopsy）得到的致死性晚期前列腺癌（advanced PC）的样品进行了分析，鉴定了一系列失调表达的核孔蛋白。并利用电子显微镜的观察，发现在晚期前列腺癌中，核孔复合体的数量增加，核膜内陷并且间距增大（下图）。
为了研究高表达的核孔蛋白的功能，研究者利用siRNA敲低了7个高表达最显著的核孔蛋白，有4个蛋白可以明显的抑制细胞增殖，其中敲低POM121后细胞生长受影响最严重，因此被选为后续研究的对象。
进一步研究发现，核孔蛋白POM121是通过增强importin β的功能促进前列腺癌的发展。POM121是如何发挥癌基因功能的呢？由于POM121具有重复的XFXFG序列，研究者猜测它与核运输有关。通过构建GR-GFP报告载体，研究者发现敲低POM121后，核内的GFP信号减少，说明POM121可以影响物质从细胞质运送入细胞核中。蛋白互作实验发现POM121与控制蛋白入核的importin β结合。
通过对敲低POM121的细胞进行RNA-seq分析，研究者发现MYC和E2F1信号通过的变化最为明显，说明POM121可能影响了MYC和E2F1的入核。另外，由于雄激素受体（AR）是前列腺癌中最重要的癌基因，AR也被纳入下一步研究。通过分离细胞核与细胞质的蛋白，研究者发现敲低POM121后，细胞核内的MYC、E2F1和AR明显减少（下图），说明POM121通过控制这三个核心转录因子的入核，调控前列腺癌的进程。
POM121影响MYC,E2F1和AR的核质分布
既然POM121通过结合importin β控制癌基因的入核，那么靶向POM121-importin β axis是否是一种新的前列腺癌治疗策略呢？研究者发现importin β的抑制剂Importazole对转移性前列腺癌细胞的增殖有很好的抑制效果（下图）。说明POM121-importin β axis是有希望的治疗转移性前列腺癌的靶点。
小鼠模型中Importazole对癌细胞的抑制作用
总的来说，该研究证明靶向细胞核运输可以抑制致死性前列腺癌细胞的生长，为未来进一步研发核运输相关抑制剂并运用到肿瘤治疗中，提供了基础。
图8 working model
值得注意的是，POM121能提高核孔复合体的数量，而不影响核膜的形状。那么，在转移性前列腺癌患者的癌细胞里观察到的核膜内陷且间距增大的现象是由什么蛋白引起的？该现象的生理意义又是什么呢？还有待进一步的研究。
参考文献：
1. Knockenhauer, K.E., and Schwartz, T.U. (2016). The nuclear pore complex as a flexible and dynamic gate. Cell 164, 1162–1171.
2. Taddei, A., Van Houwe, G., Hediger, F., Kalck, V., Cubizolles, F., Schober, H.,and Gasser, S.M. (2006). Nuclear pore association confers optimal expression levels for an inducible yeast gene. Nature 441, 774–778
3. Rodriguez-Bravo, V., Maciejowski, J., Corona, J., Buch, H.K., Collin, P., Kanemaki, M.T., Shah, J.V., and Jallepalli, P.V. (2014). Nuclear pores protectgenome integrity by assembling a premitotic and Mad1-dependent anaphase inhibitor. Cell 156, 1017–1031
4. Rougemaille, M., Dieppois, G., Kisseleva-Romanova, E., Gudipati, R.K., Lemoine, S., Blugeon, C., Boulay, J., Jensen, T.H., Stutz, F., Devaux, F., and Libri, D. (2008). THO/Sub2p functions to coordinate 30-end processing with gene-nuclear pore association. Cell 135, 308–321
5. Chow, K.H., Factor, R.E., and Ullman, K.S. (2012). The nuclear envelope environment and its cancer connections. Nat. Rev. Cancer 12, 196–209.
6. Pound, C.R., Partin, A.W., Eisenberger, M.A., Chan, D.W., Pearson, J.D., and Walsh, P.C. (1999). Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 281, 1591–1597
BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：fullbellies 或邮箱：sinobioart@bioart.com.cn