Science背靠背丨朱英杰/陈晓科、胡志安等发现评估信息重要性的神经机制，改变了对丘脑功能的认识

责编丨迦溆

对信息的显著性的动态评估对于认知和学习至关重要。大脑需要在不同的环境条件下，对各种刺激信息的重要性进行判断，将有限的注意力资源集中到最重要有意义的事件中，从而做出恰当的选择。

10月26日，斯坦福大学的陈晓科团队的朱英杰博士（论文第一作者，目前为中科院深圳先进技术研究院研究员）等在Science以长文形式发表了题为Dynamic salience processing in paraventricular thalamus gates associative learning的文章，阐述了丘脑室旁核在大脑编码信息重要性显著性中的重要作用【1】。

一直以来，丘脑被认为是沟通皮层下结构与大脑皮层的中继站，人们对丘脑功能的认识很大程度上局限于其对感觉信号的传导作用。尤其是关于视觉信号如何从丘脑外侧膝状体LGN传递到至初级视觉皮层V1的大量理论和研究，一度使研究者们认为其他的丘脑区域也行使着与LGN类似的功能。丘脑室旁核（PVT）是位于丘脑中线临近第三脑室的核团，接受很多来自下丘脑和脑干的神经传入，与岛叶和前额叶等参与自上而下（top-down）调控的脑区之间有着双向的神经联系。早期研究认为PVT可能非特异性的参与调控情绪和进食等基础的生理功能。而此篇Science文章通过对丘脑室旁核在认知和学习方面功能的探索，不仅拓展了我们对PVT这一核团的了解，也改变了我们对丘脑功能的刻板认识。

为探索PVT在学习认知过程中的作用，研究者们首先建立了嗅觉巴甫洛夫行为范式，将不同的气味刺激与奖赏（水）或惩罚（电击或面部吹气）偶联起来。利用光纤钙成像和单细胞电生理技术，记录PVT神经元在学习过程中的反应。研究人员发现奖赏和惩罚刺激都能显著的激活PVT的神经元，而且神经元群体的钙活动与刺激的强度正相关。有趣的是，在小鼠首次接触中性气味时，PVT神经元被激活;当中性刺激反复出现而无明确后果时，PVT神经元对该刺激的响应显著减弱。而在学习过程中，当中性刺激与奖赏或惩罚偶联之后，又可激活PVT神经元。可见，PVT神经元只对重要的，能够影响行为的刺激有反应，但并不编码刺激的正性或负性价值（valance）。

研究者们利用光纤钙成像和单细胞电生理技术，发现PVT对中性刺激的响应随刺激次数增加而减弱。而通过建立嗅觉巴甫洛夫行为范式，将中性气味刺激与奖赏或惩罚偶联后，研究者发现同样刺激诱发的PVT的电活动又重新增强。而PVT增强的电活动并不明显区分奖赏或惩罚性刺激，提示PVT的活动与刺激的重要性相关，而并不编码其价值（valence）。

通过改变小鼠的生理状态或实验情境，研究者发现PVT对同一刺激的编码强度也会明显发生改变。相应的，抑制PVT显著的影响了小鼠的行为判断。陈晓科认为“这显示了大脑在面对不同情境时能够对各种信息的重要性进行自我判断”，而PVT显然是参与信息显著性评估的重要核团。

图1.PVT 编码了刺激的显著性。 A：嗅觉巴甫洛夫条件性学习实验范式； B：小鼠舔水的频率，虚线和阴影之间部分显示小鼠预测性舔水行为； C：光纤记录显示无论奖赏还是惩罚都能激活PVT； D：电生理记录显示单个PVT神经元能够被奖赏和惩罚所激活，从而编码了刺激的显著性。

刺激的重要性不仅取决于刺激本身的物理特征,也跟动物的内在生理状态和所处的外部环境有关。研究者发现等量的水，在饥渴的小鼠中诱发出更显著的PVT神经元活动；而当小鼠遭遇了电击后，作为奖赏刺激的水引发的PVT电活动显著减弱。陈晓科认为“这显示了大脑在面对不同情境时，能够对各种信息的重要性进行自我判断”，而PVT显然是参与信息显著性评估的重要核团。实验者利用光遗传学手段，特异性地在条件或非条件刺激呈现阶段抑制PVT的电活动，发现小鼠的联系性学习都受到明显干扰，学习速度显著低于对照组。这些结果更加证明PVT编码的刺激显著性的信息对于学习至关重要。

最近的学习理论认为，旧记忆的消减（extinction）其实是新记忆的形成过程。与此一致的是，朱英杰等在研究中发现：在小鼠习得嗅觉条件学习范式后的消退训练中，PVT神经元对预期奖赏落空（reward omission）产生明显的响应。这提示PVT可能也参与记忆消退的“学习”。通过光遗传学抑制PVT神经元的电活动，研究者们发现小鼠习得记忆的消退显著减慢。这一结果说明PVT在不同形式的学习过程中都发挥作用，可以帮助大脑对行为进行适应性调整，以应对内外环境的变化。此前，通过对PVT到伏隔核（NAc）这一重要神经环路的研究，朱英杰于2016年在陈晓科实验室在2016年以第一作者在Nature发表文章，阐述了PVT-NAc环路参与介导阿片类药物戒断反应的神经机制【2】。由此可以预见，PVT脑区是一个潜在的治疗成瘾、抑郁症等神经精神疾病的重要靶点。

斯坦福大学的Robert Malenka教授对此项研究评论道：“通过缜密的实验设计和富有创造性的利用各种先进的神经科学工具，这项研究发现了新的影响学习和记忆的重要神经机制。我非常确信此项工作将引起脑认知和脑疾病研究领域的广泛关注，并且会吸引更多的研究者探索丘脑室旁核这一重要脑区的功能。”

特别值得一提的是，来自第三军医大学的胡志安团队也同时在Science杂志发表了题为The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness的研究论文，关于对丘脑室旁核的研究得到了相似的研究结果，证明了丘脑室旁核是控制觉醒的关键丘脑区域，其谷氨酸能神经元在觉醒期间表现出高活性，如果抑制丘脑室旁核的神经元活动则能减少失眠。

参考文献：

1    Zhu, Y. et al. Dynamic salience processing in paraventricular thalamus gates associative learning. Science 362, In press (2018).

2    Zhu, Y., Wienecke, C. F., Nachtrab, G. & Chen, X. A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence. Nature 530, 219-222, doi:10.1038/nature16954 (2016).

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