Nat Comm丨吴旭东/康春生合作组揭示蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2调控胶质母细胞瘤的机制

责编丨迦溆

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，经过近几十年的努力，临床治疗诊断和治疗方面取得了一些进步，但是仍然缺乏靶向治疗策略，患者生存期短。美国参议员约翰·麦凯恩去年7月被诊断为GBM 之后，虽然经过多番治疗，仍然于今年8月去世。表观遗传调控失调是肿瘤发生发展的重要因素，考虑到表观遗传调控的可逆性，寻找促进胶质母细胞瘤进展的关键表观遗传调控因子对提供靶向治疗策略有重要意义。

10月31，天津医科大学、天津医学表观遗传学协同创新中心吴旭东研究团队与天津医科大学总医院康春生课题组合作，在Nature Communications在线发表了题为PRMT2 links histone H3R8 asymmetric dimethylation to oncogenic activation and tumorigenesis of glioblastoma的研究成果，揭示了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2通过介导组蛋白精氨酸H3R8me2a参与胶质母细胞瘤原癌基因激活和肿瘤形成。

吴旭东课题组长期致力于肿瘤表观遗传学研究，主要着眼于组蛋白修饰建立、维持与去除的动态调控机制方面。组蛋白修饰是一种精密地调控基因转录的表观遗传调控机制，相对于组蛋白赖氨酸甲基化（Kme）的深入研究，组蛋白精氨酸甲基化（Rme）的作用还远不清楚【1，2】。组蛋白精氨酸甲基化由蛋白精氨酸转移酶家族PRMTs催化完成，有文章报道PRMTs异常表达与多种肿瘤发展相关【3】，但是目前PRMTs在胶质母细胞瘤中的作用及调控机制还缺乏系统探究。

在最新的这项研究中，研究人员通过临床样本的大数据分析（TCGA，CGGA），发现蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2与胶质瘤恶性程度正相关，PRMT2高表达与病人生存期短相关。研究表明蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2敲低导致胶质母细胞瘤细胞增殖受阻和肿瘤干细胞自我更新能力显著降低；颅内原位成瘤模型显示PRMT2缺失极大地抑制了肿瘤的生长，荷瘤小鼠生存期显著延长（下图）。

通过RNA-seq分析，他们发现PRMT2缺失主要导致细胞周期、促癌信号通路等相关基因表达下降。更进一步的机制探索揭示PRMT2主要通过介导组蛋白非对称性精氨酸甲基化H3R8me2as参与基因转录激活：H3R8me2as富集于激活的启动子和增强子区，H3R8me2as的下降与相应靶基因的表达水平以及调控区域激活性组蛋白修饰水平的下调显著相关。这是首次明确组蛋白H3R8me2as在染色质的分布情况，也是目前为数不多的组蛋白精氨酸甲基化在全基因组分布的数据之一。

此外，研究者还构建了PRMT2酶活性失活的突变体，通过体外和体内实验证实PRMT2的促癌功能依赖于其酶活性。据了解，研究者目前正在与合作单位协同开发PRMT2特异的抑制剂。

总的来说，此研究揭示了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2参与胶质母细胞瘤发生发展的表观遗传调控机制，靶向其酶活性有望为将来的抗癌靶向治疗提供新的方案。

据悉，吴旭东教授实验室的董锋博士、李倩讲师和天津医科大学总医院康春生教授实验室的杨超博士为论文的共同第一作者，吴旭东教授和康春生教授为论文共同通讯作者。

参考文献

1.Bedford, M.T. & Clarke, S.G. Protein arginine methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13 (2009).

2.Blanc, R.S. & Richard, S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell 65, 8-24 (2017).

3.Yang, Y. & Bedford, M.T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50 (2013).

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