Cell Reports丨复旦团队揭示TET2调控DNA 损伤应激新机制

责编丨迦溆

TET 家族5-甲基胞嘧啶羟化酶包括了TET1、TET2 和TET3，催化DNA 5位甲基胞嘧啶（5mC）的三步氧化反应，最终实现去甲基化的胞嘧啶的去甲基化过程，在基因组表观遗传调控中扮演重要角色。和多数表观遗传修饰酶类似，TET2蛋白本身并不具备识别特定DNA序列的结构域（对于TET2来说，它并没有如TET1/3那样有CXXC锌指状结构域结合DNA）【1】， 揭示TET2蛋白识别和调控特定基因的机制一直是此领域的研究重点与热点。

2015年，复旦大学生物医学研究院的分子细胞生物学团队曾在Molecular Cell上报道转录因子WT1通过招募TET2调控其靶基因的表达，从而抑制白血病细胞的增殖【2】，为TET2等表观修饰酶调控特定基因提供了可能机制。然而，TET2是如何被招募道染色质上并发挥生物学功能的问题，是否有其他转录因子参与这个过程等问题依然没有得到解决（补充一点，今年2月份，王建龙组在Nature Genetics杂志上发表文章，报道了TET2能够被RNA结合蛋白PSPC1通过转录激活位点招募从而发挥生物学功能【3】）。

11月6日，上述团队在Cell Reports上发表题为SNIP1 Recruits TET2 to Regulate c-MYC Target Genes and Cellular DNA Damage Response研究论文，利用哺乳动物细胞双杂交系统和荧光素酶报告基因系统，筛选和鉴定出一批潜在与TET2互作蛋白。其中，转录共激活子SNIP1 （SMAD nuclear interacting protein 1） 是与TET2结合蛋白中荧光激活倍数得分较高的转录调节因子之一。

研究发现，TET2通过转录共激活子SNIP1与转录因子c-MYC结合，三者形成三元复合物，调控下游靶基因转录。而SNIP1正是作为“桥梁”介导了TET2对包括c-MYC在内的转录因子的招募并发挥功能（下图）。

TET2-SNIP1-c-MYC通路参与调控靶基因转录和DNA 损伤应激反应

此前有研究表明，SNIP1参与调控DNA损伤应答、细胞周期调控以及细胞凋亡等生物学过程。关于TET2，过去也有研究报道表明其在DNA损伤反应调控方面有潜在的作用【4】。鉴于前面的研究结果显示TET2的部分生物学功能可能需要SNIP1介导参与，那么就会很容易考虑到TET2-SNIP1-c-MYC复合物参与调控靶基因转录与DNA损伤产生之间的关系。

进一步研究发现，TET2与SNIP1的相互作用是介导DNA损伤反应所必须的，并且敲除TET2与SNIP1在诱导DNA损伤反应方面并没有叠加效应。最后还发现，乳腺癌细胞对顺铂（cisplatin）处理的敏感性与TET2和SNIP1之间的相互作用密切相关。

总的来说，该工作鉴定了TET2的关键调控因子，揭示了TET2-SNIP1-c-MYC复合物参与调控靶基因转录、DNA 损伤应激和细胞凋亡的调控的生物学意义，为解析TET2通过影响表观遗传参与维持基因组稳定性提供了可能的机制。

复旦大学生物医学研究院的博士陈磊蕾、林怀鹏为本文共同第一作者；管坤良教授、叶丹教授、熊跃教授为共同通讯作者。

参考文献

1. Wu, X. & Zhang, Y. TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond.Nat. Rev. Genet. 18, 517–534 (2017).

2. Wang, Y., Xiao, M., Chen, X., Chen, L., Xu, Y., Lv, L., ... & Xiong, Y. (2015). WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation. Molecular cell, 57(4), 662-673.

3. Guallar, D., Bi, X., Pardavila, J. A., Huang, X., Saenz, C., Shi, X., ... & Yang, F. (2018). RNA-dependent chromatin targeting of TET2 for endogenous retrovirus control in pluripotent stem cells. Nature genetics, 50(3), 443.

4. Kafer, G. R., Li, X., Horii, T., Suetake, I., Tajima, S., Hatada, I., & Carlton, P. M. (2016). 5-Hydroxymethylcytosine marks sites of DNA damage and promotes genome stability. Cell reports, 14(6), 1283-1292.

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