JCI丨崔东红组等揭示抗精神病药奥氮平诱导代谢紊乱的作用机制

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精神分裂症（schizophrenia, SZ）是最严重的精神疾病，其临床治疗主要依赖于抗精神病药物。奥氮平（olanzapine，OLZ）是第二代抗精神病药物（second generation antipsychotics, SGA）的典型代表，不仅对精神分裂症等严重精神疾病的阳性症状（如幻觉、妄想等）有很好疗效，而且对阴性症状（如情感淡漠、社会退缩等）和认知损害也疗效显著，是治疗精神分裂症的一线用药。但是，大量长期服用奥氮平的患者经常为肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等不同程度的代谢副作用所困扰，严重者甚至出现2 型糖尿病和心血管疾病【1-3】，因而研究奥氮平的代谢副作用发生机制有重要意义。

近日，上海交通大学附属精神卫生中心崔东红研究员团队与耶鲁大学及加拿大纽芬兰纪念大学合作在Journal of Clinical Investigation杂志在线发表题为Macrophage migration inhibitory factor mediatesmetabolic dysfunction induced by atypical antipsychotic therapy的研究论文，首次报道了巨噬细胞移动抑制因子MIF（macrophage migration inhibitory factor）在奥氮平诱导的代谢紊乱中的作用及机制。

该课题组对精神分裂症患者开展了奥氮平治疗的前瞻性研究，即给予首发未服药的精神分裂症患者奥氮平单一治疗2个月，发现奥氮平明显增高了血浆MIF水平，其与代谢紊乱指标密切相关。此外，该课题组首次发现人类MIF基因多态性可能影响奥氮平诱导的代谢异常。MIF低表达（-794CATT5/5）患者虽然在人群中占比例较低，但经过奥氮平治疗后并未出现代谢紊乱，提示MIF 基因型对奥氮平诱导的代谢异常有重要意义，这一发现将为个体化用药提供判断依据。在动物模型上，该课题组发现，雌性野生型小鼠喂食奥氮平8 周后，血浆MIF 水平异常升高，并伴有摄食增加、肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱表型；而奥氮平治疗在MIF基因敲除（MIF-／-）小鼠上并不产生胰岛素抵抗等代谢异常。在脂肪组织，MIF抑制AKT磷酸化及胰岛素信号通路，从而导致了全身胰岛素抵抗的发生。在下丘脑，MIF通过激活AMPK调控摄食，引起全身性脂肪堆积。以上结果表明，MIF通过中枢和外周两种机制调节了奥氮平诱导的代谢紊乱。

图1. MIF在奥氮平诱导的代谢紊乱中的作用机制示意图

据悉，上海交通大学附属精神卫生中心崔东红研究员、彭延敏助理研究员、张成芳主治医师、李泽挚主治医师为该论文的共同第一作者，崔东红研究员和加拿大纽芬兰纪念大学祁大可教授为文章的共同通讯作者。

崔东红研究员现任精神疾病转化医学重点实验室执行主任、精神疾病样本库主任、上海市重性精神病重点实验室执行主任。上海市重性精神病重点实验室是由上海市科学技术委员会于2013年批准成立的市级重点实验室，依托于上海市精神卫生中心，围绕精神疾病开展基础和临床转化医学研究。

参考文献：

1. Muench J, Hamer AM. Adverse effects of antipsychotic medications. Am Fam Physician. 2010;81(5):617–622.

2. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs. 2005;19(Suppl 1):1–93.

3. Domecq JP, et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):363–370.

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