JMCB│竞争vs.合作 :裴钢组揭示小鼠神经元中α和β分泌酶水解底物的新机制
责编丨迦溆
淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein,APP)是一种广泛存在于全身组织细胞上的单次跨膜蛋白,APP在脑内经β和γ分泌酶的切割生成具有毒性作用的β-淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ), Aβ在神经元中的累积被认为是阿尔茨海默症的主要成因。APP也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行水解,从而避免Aβ的生成,对神经细胞产生营养和保护作用。
针对阿尔茨海默症的治疗,大部分研究者将重点放在抑制Aβ的产生上。毋庸置疑,分泌酶由于其在Aβ产生过程中的中心地位而备受关注。然而包括APP在内,α和β分泌酶还有许多其他共同的底物 (例如神经粘附分子CHL1),分泌酶对其它底物的剪切在神经突起生长、轴突导向和神经元存活等多种生物学过程中发挥着极为重要的作用,因此临床试验中,大量抑制Aβ生成的抑制剂被证明有显著的副作用。这提示我们,进一步研究分泌酶对底物剪切方式的多样性和复杂性,有助于为阿尔茨海默症的治疗提供新的见解。近年来,大多数研究关注于单独分析α或β分泌酶对底物的剪切方式,然而α和β分泌酶是否有可能作为酶复合体共同作用于底物尚不清楚。
近日,裴钢院士团队在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 杂志上发表了题为α-secretase ADAM10 physically interacts with β-secretase BACE1 in neurons and regulates CHL1 proteolysis的研究成果,通过小鼠原代神经元染色,研究发现α分泌酶的主要成员“去整合素金属蛋白酶10 (A disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)”与β分泌酶的主要成员“β位点APP切割酶1 (β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)” 在神经元的轴突和树突中存在共定位。免疫共沉淀和荧光共振能量转移实验结果显示,ADAM10与BACE1在内源和外源水平上均存在相互作用。
此外,作者还发现ADAM10能够增强BACE1对底物CHL1的剪切,该表型可以被干扰ADAM10与BACE1相互作用的短肽所削弱。这些结果表明,α分泌酶与β分泌酶可以作为酶复合体调节它们对共同底物的剪切,进而对大脑功能调控发挥潜在的作用。
本文经授权转载自公众号“JMCB科学前沿”。可点击文末“阅读原文”查看原始论文全文。
“BioArt Reports”为“BioArt”旗下新设立的子平台,重点关注国内外重大资讯和研究成果,内容上将会与BioArt主平台互为补充,关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID:bioartbusiness 或邮箱:sinobioart@bioart.com.cn