Nat Comm | 耶鲁杨晓勇组揭示决定食欲和肥胖的关键外周信号

责编丨迦溆

中国人正在为肥胖困扰。三人中有一个肥胖，七人中有三人超重【1】。对超重人群施加减肥药物干预，并结合生活方式改变，可能是目前最有前景的改善公共健康的策略 【2，3】。药物的研发有待于探索出食欲的生物学原理，尤其是面对美味高能食物的食欲。

食欲调节的一个主战场是研究外周内分泌器官和组织产生的食欲调控信号。胃肠道分泌丰富的食欲调控内分泌因子。通常认为这类胃肠道因子（包括CCK、GLP-1等）参与短期的食欲调节，不过近期临床研究显示靶向这类因子可以实现临床意义上的减重【4】。脂肪组织分泌瘦素（leptin），参与长期的能量代谢调节。瘦素基因缺失动物（包括人）表现为以巨量食欲和大量脂肪堆积为特征的肥胖。可是这种基因缺失造成的肥胖与正常人的自然肥胖不同。这是因为瘦素缺失动物即使吃低能量食物也能变肥胖，几乎不育，且瘦素系统的缺失变异在人群中极为罕见。相反，大部分肥胖与血清中高水平的瘦素并存。那么，机体是否存在其他的决定食欲与肥胖的外周内分泌信号呢？

2018年11月23日，Nature Communications发表耶鲁大学医学院的杨晓勇组的论文Adipocyte OGT governs diet-induced hyperphagia and obesity。研究者通过研究在脂肪细胞的基因组中敲除营养感知蛋白OGT（N-乙酰氨基葡萄糖转移酶）的小鼠，揭示决定食欲和肥胖的关键外周信号。该研究以系统而扎实的代谢生理学与脂质组学方法，证实脂肪组织通过OGT控制的脂肪酸不饱和化和内源大麻素降解的级联反应，影响脂肪组织内源大麻素的含量与活性，从而决定通常意义的旺盛食欲与肥胖。

这项研究发现，脂肪细胞OGT缺失小鼠在高脂高糖食料喂食下，没有发展为肥胖，没有产生过度摄食。有趣的是OGT缺失并没有造成厌食，摄食与体重的表型在普通食料喂食下与对照组没有显著差异。通过等量喂食试验，研究者证明高脂高糖食料喂食下的体重差异完全来自摄食的差异。那么OGT是怎样从脂肪组织调节食欲的呢？研究者通过脂质组学结合转录组微芯片技术，发现脂肪酸不饱和化的基因和产物被OGT调控。改变食料中脂肪酸的不饱和度可以增加OGT缺失小鼠的食量、脂肪堆积和体重。已知脂肪酸不饱和化反应在肝脏中抑制内源大麻素的降解，而后者通常在神经元合成并促进食欲。研究者继续应用脂质组学和代谢生理学，证实OGT及其控制的脂肪酸不饱和化反应在脂肪组织中抑制内源大麻素的降解。靶向内源大麻素受体（CB1)的外周抑制剂，不跨过血脑屏障，在低剂量下即可通过外周注射，抑制食欲。有趣的是内源大麻素是减重的重要靶点。相关药物靶向神经元CB1，尽管有效，却伴随众多不能耐受的行为学副作用【5】。

总的来说，该项研究指明存在于脂肪组织的OGT-内源大麻素构成决定食欲和肥胖的关键外周信号，填补了一个肥胖研究中的关键空白。在这项研究前，瘦素和白色（asprosin）【6,7】是已知的外周反馈中枢神经的脂肪因子。脂肪组织OGT控制的食欲外周信号表现出独特的高能食料依赖性，区别于已经报道的前述脂肪因子。该研究同时也拓展了OGT和脂类代谢的功能，提示糖脂代谢在脂肪细胞的整合可以远距离调节复杂行为。在该研究提供的范式基础上，探索清楚OGT-内源大麻素通路的上下游及其与其他食欲调节系统的网络联系，将为“健康中国2030”提供重要的科学支撑。

该论文第一作者是李旻典博士(ORCID 0000-0002-3650-1507)，通讯作者为杨晓勇博士。

参考文献

1. Tian, Y., Jiang, C., Wang, M., Cai, R., Zhang, Y., He, Z., Wang, H., Wu, D., Wang, F., Liu, X., He, Z., An, P., Wang, M., Tang, Q., Yang, Y., Zhao, J., Lv, S., Zhou, W., Yu, B., Lan, J., Yang, X., Zhang, L., Tian, H., Gu, Z., Song, Y., Huang, T., McNaughton, L.R., 2016. BMI, leisure-time physical activity, and physical fitness in adults in China: results from a series of national surveys, 2000-14. lancet. Diabetes Endocrinol. 4, 487–497.

2.  Davies, M.J., Bergenstal, R., Bode, B., Kushner, R.F., Lewin, A., Skjøth, T.V., Andreasen, A.H., Jensen, C.B., DeFronzo, R.A., 2015. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes. JAMA.

3. O’Neil, P.M., Birkenfeld, A.L., McGowan, B., Mosenzon, O., Pedersen, S.D., Wharton, S., Carson, C.G., Jepsen, C.H., Kabisch, M., Wilding, J.P.H., 2018. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet (London, England) 392, 637–649.

4. Kluger, A.Y., McCullough, P.A., 2018. Semaglutide and GLP-1 analogues as weight-loss agents. Lancet (London, England) 392, 615–616.

5. Moreira, F. A., & Crippa, J. A. S. (2009). The psychiatric side-effects of rimonabant. Revista brasileira de psiquiatria, 31(2), 145-153.

6. Duerrschmid, C., He, Y., Wang, C., Li, C., Bournat, J.C., Romere, C., Saha, P.K., Lee, M.E., Phillips, K.J., Jain, M., Jia, P., Zhao, Z., Farias, M., Wu, Q., Milewicz, D.M., Sutton, V.R., Moore, D.D., Butte, N.F., Krashes, M.J., Xu, Y., Chopra, A.R., 2017. Asprosin is a centrally acting orexigenic hormone. Nat. Med. 23, 1444–1453.

7. Duerrschmid, C., He, Y., Wang, C., Li, C., Bournat, J. C., Romere, C., ... & Jia, P. (2017). Asprosin is a centrally acting orexigenic hormone. Nature medicine, 23(12), 1444.

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