Nature长文丨Jennifer Doudna等报道新型CRISPR基因编辑工具

责编丨迦溆

图片引自：https://www.mercurynews.com/2018/09/10/uc-berkeley-loses-legal-fight-over-crispr-patents/

前不久，来自中科院动物所的李伟研究组和来自MIT的张峰研究组先后报道了第三种基因编辑工具CRISPR-Cas12b，该工具经过改造后也能在哺乳动物和人体中进行有效的基因编辑（详见此前BioArt的报道：张峰团队这次慢了一步丨第三种可以编辑人类细胞基因组的CRISPR-Cas系统）。加上此前比较常见的 CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a（Cpf1），是否生物界还存在可有效用于基因编辑的CRISPR系统呢？

在中国农历春节到来之际，来自加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna研究团队在Nature上以长文形式发表了题为CasX enzymes comprise a distinct family of RNA-guided genome editors的研究论文，该研究在2016年Nature工作的基础上【1】，报道了一种可用于基因组编辑的新型CRISPR系统——CasX。

2016年底，Jennifer Doudna研究团队在Nature上的成果表明他们找到了新型的CRISPR-Cas系统，命名为CRISPR–CasX 和CRISPR–CasY【1】。CRISPR–CasX与目前常见的CRISPR-Cas系统最大的区别是它主要来源于自然界中一类“不可培养的细菌”（uncultivated microbes，自然界中有很多细菌在正常的实验条件下不能生长产生菌落的状态，而且这种不可培养状态是普遍存在的），CasX是从一类纳古菌门（nanoarchaea）的古菌（古菌在某些特性上更接近真核生物，尽管从分类上古菌是独立于细菌和真核生物的）中分离出来的， 这项研究还打破了过去一段时间内学术界主要认为这类编辑系统主要存在于细菌中的认识。然而两年多前找到新的系统并不意味着当时就可以直接运用于基因编辑。而Jennifer Doudna研究团队的最新工作确认了CasX是完全可以运用于基因组编辑的，但是CasY是否可以，目前仍未可知。CasX的一大重要应用特点在于其比Cas9或Cas12a都要小得多，不到1000个氨基酸（Cas12b：1108个氨基酸、Cas9：1369个氨基酸、Cas12a：1353个氨基酸）。

CasX的结构。图片来源于Nature

在最新的这项研究中，研究发现CasX能同时修饰人类和大肠杆菌的基因组。然而CasX编辑DNA的机制与Cas9或Cas12a的机制在功能上存在差异。CasX的结构具有其它Cas蛋白中未曾发现的特征，比如含有一个参与DNA解螺旋的结构域；另外其反式切割活性似乎也比其它Cas系统要少。这项研究除了证明CasX具有体内体外的基因编辑功能，还从结构上提出了CasX激活和DNA切割的模型。

总的来说，CasX不仅小巧（便于递送），还具有独特的可编程编辑方式，在应用于基因治疗方面或许具备目前CRISPR–Cas基因组编辑技术所没有的优势。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0908-x

参考文献：

1、Burstein, D., Harrington, L. B., Strutt, S. C., Probst, A. J., Anantharaman, K., Thomas, B. C., ... & Banfield, J. F. (2017). New CRISPR–Cas systems from uncultivated microbes. Nature, 542(7640), 237.

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