Cancer Cell | 复旦大学绘制三阴性乳腺癌多组学精细图谱

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乳腺癌像一个‘大家族’，可细分为lumina A（腔面A）、lumina B（腔面B）、HER-2阳性和三阴性四大亚型，其中三阴性乳腺癌是最‘毒’的一种。 三阴性乳腺癌之所以称为‘三阴’，正是因为这种乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性。与其他三种乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌只能依靠化疗，并且治疗效果不佳，这是乳腺癌治疗的一道世界性难题【1】。

抗癌药物要发挥作用，必须需要先在肿瘤上找到作用的‘靶子’，这个‘靶子’就是我们通常所说的药物靶点，不同肿瘤类型的药物靶点往往有较大区别。缺乏特定的治疗靶点是导致三阴性乳腺癌长期以来没有很好治疗手段的主要原因【2】。

目前三阴性乳腺癌治疗以化疗为主，但即便如此，相当一部分患者还是承受了化疗的毒副作用带来的痛苦，且因“盲目”化疗容易产生耐药而无效，3年后的复发率也将达到40%—50%；而一旦发生远处转移则几乎不可治愈。

越来越的研究正在表明，三阴性乳腺癌可能并不是单一的类型。此前复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队针对不同疗效的三阴性乳腺癌开展过一项研究，即将不同预后的三阴性乳腺癌进行区分，进而提供不同的诊治策略：预后差的三阴性乳腺癌，可以采用靶向治疗联合化疗的策略，以改善治疗效果。在此基础上，研究团队也进一步思考，是否可以通过高通量基因芯片和测序技术，对基因和蛋白加强理解，绘制出三阴性乳腺癌的基因图谱，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而使针对三阴性乳腺癌的精准靶向治疗成为可能。

2019年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授团队，复旦大学肿瘤医院精准肿瘤中心执行主任黄薇研究员团队，复旦大学生命科学学院与复旦大学附属肿瘤医院石乐明教授团队，复旦大学附属肿瘤医院王鹏教授团队，对465例三阴性乳腺癌标本展开研究，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。通过对庞大基因数据的分析，研究团队证实三阴性乳腺癌的确不是传统认识中的单一类型——三阴性乳腺癌不仅拥有自己的“家族”，家族中有不同的亚型，且不同亚型之间可能存在生存差异、对不同治疗方案敏感性不同。该研究结果以长文形式Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies发表在了Cancer Cell上【3】。

最“毒”的乳腺癌有哪些亚型？此前在国际上所有的三阴性乳腺癌研究课题中都没有给出明确的答案。在本项研究中，团队通过大量数据的比对分析，具有一些共同特征的三阴性乳腺癌亚型逐渐明晰。根据这些亚型表面蛋白的不同特征，研究团队将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。这也是国际上首次基于多维组学大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准，这为寻找到三阴性乳腺癌的靶点指明了新的方向。

研究者根据三阴性乳腺癌的不同亚型进一步分析，找到了不同亚型独特的基因位点。事实上，专家团队对不同亚型的命名标准，也正是根据癌细胞表现出来的不同特性进行的。以免疫调节型三阴性乳腺癌为例，相较于其他亚型，此类乳腺癌细胞周围有大量淋巴细胞，可能对免疫治疗敏感；而在腔面雄激素受体型乳腺癌细胞则有明显的HER-2基因突变，可能适用针对性的靶向治疗。同时，此项研究还首次公布了一批中国人三阴性乳腺癌的特有基因突变：例如PIK3CA基因突变，在我国三阴性乳腺癌患者人群中的比例要显著高于美国的数据。

目前，邵志敏教授团队根据前期实验结果发明了临床实用的三阴性乳腺癌分子分型方法，结合乳腺外科正在大力推行的精准医学基因检测，可以为每一位患者进行精确的分子分型并鉴定药物靶点，从而有望在临床中实现精准治疗。复旦大学附属肿瘤医院开展了针对难治性三阴性乳腺癌的精准治疗的临床研究——FUTURE研究，该项目获得伦理委员会的批准立项，试图在三阴性乳腺癌中根据患者各自不同靶点精准地分成七个不同的靶向臂。这一临床试验的命名也代表着它的内涵，三阴性乳腺癌的未来方向也即分类而治，期望提高三阴性乳腺癌患者的生存期不再是遥远的梦。对于化疗后耐药的晚期三阴性乳腺癌患者，可以说带来了生机和曙光。

邵志敏教授表示，不同亚型独特的基因突变是临床转化研究的“航标”，破除了以往三阴性乳腺癌治疗“方向模糊”的困难，有助于医学专家“有的放矢”。根据基础研究数据，我们还提出了“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。针对这些特殊基因突变研究，结合临床试验，就有机会更早实现临床转化，更快开发出针对不同三阴性乳腺癌靶点的药物，让患者尽早获得精准且能明显提升疗效的治疗方案。

研究团队表示，“这项研究将为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的药物研发、临床试验提供数据和证据的支持；后期我们也将针对这些特征进行更深层次的研究，特别是对于突变基因上导致癌变的位点进一步探析，以期缩小临床转化研究的范围。”

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.02.001

制版人：子阳

参考文献

1. Bianchini, G., Balko, J.M., Mayer, I.A., Sanders, M.E., and Gianni, L. (2016). Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 674–690.

2. Bareche, Y., Venet, D., Ignatiadis, M., Aftimos, P., Piccart, M., Rothe, F., and Sotiriou, C. (2018). Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis. Ann. Oncol. 29, 895–902.

3. Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo, ..., Leming Shi, Wei Huang, Zhi-Ming Shao. (2019). Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell.

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