『珍藏版』神经退行性病变小鼠模型——有所为，有所不为
撰文 | Elizabeth M. C. Fisher，David M. Bannerman
编译 | 张小E
责编 | 兮
编者按
小鼠，作为研究神经退行性疾病的模型被广为使用。但是结果的差异性通常让研究人员怀疑这一模型是否有效。近日，来自牛津大学的David M. Bannerman与伦敦大学学院的Elizabeth M. C. Fisher在Science Translation Medicine杂志上发表综述文章Mouse models of neurodegeneration: Know your question, know your mouse，强调了在研究神经退行性疾病疾病过程中提出问题的重要性，包括对于模型小鼠本身的问题；在临床转化方面，研究人员提出正视差异性对于成功转化是必要的。现BioArt将全文重点编译如下，以供研究人员阅读和思考。
神经退行性疾病是一类常见的，但大部分不可治愈的疾病，这给全世界造成了巨大的健康和社会负担。例如，在2018年，全世界有5000多万人患有痴呆症 (Dementia) ，其中约3500万人患有阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease；AD），1000万人患有帕金森病（Parkinson’s disease）。目前，约66%的痴呆患者生活在低收入或中等收入国家。除了在老年人中发病，还有部分神经退行性疾病也发生在新生儿或者儿童中，例如1型脊髓肌萎缩（type 1 spinal muscular atrophy ）是5岁以下儿童最大的单基因杀手，影响多达1/10000新生儿；肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis），在11岁的儿童中被发现。神经退行性疾病为社会造成经济损失约为1万亿美元。
几十年来，由于操作简单，转基因小鼠一直是研究神经退行性疾病的常用模型。然而，很少有转基因小鼠模型能完美模拟人类疾病的真实情况，或在神经退行性病变的治疗中发挥作用。这使得一些研究人员质疑小鼠模型在寻找治疗方法中的实用性和有效性，进而转为使用其他如诱导多能干细胞（iPSCs）方法建立的细胞模型。关于小鼠模型的许多不确定性源于小鼠与人类有很多不同之处，包括从基因组到神经解剖学，从免疫系统到行为学。同时，这种不确定性也源于不同实验室之间小鼠研究结果明显缺乏可重复性。
显然，使用多种模型，包括转基因小鼠和三维细胞系模型，都是用于研究神经退行性疾病的基础。例如，人类iPSCs提供细胞模型和强大的体外测试，可用于高通量分析，如药物筛选，这在小鼠模型是不可行的。然而，小鼠模型仍然必不可少，因为它使我们能够在动物的生命周期探索整体性，使我们能够了解到体内系统的相互作用、细胞类型、组织和整个动物系统之间的相互作用。小鼠模型还提供了研究疾病在自然发展中的发展、代谢和行为结果的方法。特别是我们正在尝试治疗的人类患者的许多症状是行为性的（例如，记忆障碍和认知缺陷），因此，了解分子、细胞和回路变化如何导致生物体机体行为的功能性变化是至关重要的。小鼠模型也能模拟环境效应和个体在生命周期内的反应，这在细胞系模型中是无法实现的。在这里，我们需要认识到小鼠和人类之间的差异，最重要的是，要根据研究问题定制每一个小鼠模型，以阐明神经退行性病变的机理。
小鼠和人类的差异性
从基因组角度看，46条人类染色体和40条小鼠染色体上约90%是保守的。两个物种都有相似数量的蛋白质编码基因，但大约1%的小鼠基因似乎没有人类的同源基因，反之亦然。这些基因差异可能是造成小鼠模型不能完全模拟人类疾病的原因。例如，大约每800个婴儿中就有1个出生时携带三条21号染色体（Hsa21），因而导致唐氏综合症，这大大增加了早期AD的风险。然而在小鼠基因组中缺少人21号染色体上4个蛋白编码基因的同源基因，而这或许是小鼠模型不能完全模拟人类21三体的原因。
人类和小鼠的基因拷贝数不同。例如，人类有一个SMN1（运动神经元存活基因1，Survival motor neuron 1）基因拷贝和多达四个SMN2拷贝。SMN1突变能导致脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy, SMA)。小鼠一直是研究SMA的模型，但小鼠只有一个SMN基因。携带一个敲除的等位基因和一个野生型等位基因的SMN杂合小鼠完全存活，而纯合子小鼠在胚胎早期死亡。SMA已经成功地通过将人的SMN2放入SMN基因敲除小鼠中进行建模。此外，这些小鼠模型对于传统疗法和遗传疗法的发展至关重要。其中包括一种腺相关病毒基因疗法（目前已获得FDA对临床II试验的批准），以及反义寡核苷酸药物Spinraza（2016年被FDA批准为第一款治疗SMA的药物）。
在基因表达方面，ENCODE（DNA元件百科全书，Encyclopedia of DNA Elements）项目研究了小鼠和人类多种组织和细胞类型的基因表达调控区域，揭示了大量人类和小鼠基因转录谱。ENCODE项目揭示了这两个物种的许多顺式调节结构的差异，包括脱氧核糖核酸酶I超敏感位点 (DNaseI Hypersensitive Sites, DHSs)。另外，小鼠和人类也有不同的剪接变体 (splice variants)，与小鼠平均每个基因有2.4个剪接体相比，人类产生更多的剪接体 (splice isoforms)（平均每个基因有3.4个亚型）。剪接体差异在诸如最常见的遗传病，如额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）中尤其重要，该疾病是由MAPT基因（编码一种微管相关蛋白TAU）突变引起。利用人类MAPT cDNA制备转基因小鼠有助于抑制病发机制，但不能解决FTD中由异常TAU剪接体比例引起的异常。这些小鼠通过改变剪接体对反义寡核苷酸治疗作出的反应，从而可以深入了解TAU蛋白病变和开发治疗FTD的新模型。
小鼠的非编码RNA在序列上与人类的差异很大。非蛋白编码基因区域的突变可能导致神经性病变。在小鼠中，tRNA突变可导致皮质、小脑和海马的神经退化。在人类中， FUKUTIN基因中的3'UTR区域突变导致福山肌营养不良 （Fukuyama muscular dystrophy）；人类TAF1基因中的一个内含子突变会导致X连锁肌张力障碍-帕金森综合症 (X-linked parkinsonism dystonia)。在这两种人类疾病中，插入的这种人类特异性SVA重复序列在小鼠中从未发现。非编码变化也会对疾病的结果产生影响。到2017年为止，超过3000项不同的全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）报告了超过30000个单核苷酸多态性（SNP）疾病关联，其中绝大多数位于非编码区，这表明基因调控在包括神经变性在内的疾病中的重要性。
人类和小鼠氨基酸序列的微小差异会对表型产生巨大影响。携带3个野生型APP基因拷贝（编码淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)）的人类多死于早发性AD，但不会导致小鼠大脑中类似的淀粉样蛋白沉积。同样，人和小鼠的超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）蛋白质也有一些关键的氨基酸差异，这可能导致人体比小鼠更容易形成蛋白质聚集体。SOD1d83G突变导致人类常染色体显性ALS，但在小鼠身上，情况却截然不同。
两种物种的细胞和代谢途径可能是相同的，但对每个物种产生的重要性有可能不同。使用缺乏Hexa 基因（编码己糖胺酶亚基α的基因）的小鼠模型来模拟人类因溶酶体酶氨基己糖酶A (Hexa)功能丧失引起的溶酶体贮积障碍泰萨二氏症 (Tay Sachs disease, TSD) 并不能取得很好的效果。这显示了人类和小鼠进化过程中为了满足不同的环境，其主要生化、代谢和生理途径可能是不同的。因此，在解释免疫学和神经退行性病变之间的联系时，必须考虑到小鼠和人类免疫系统的根本差异。
基因对某一个物种可能比对另一个物种更关键。例如，尽管大多数共同基因如果被删除会致命，但是SOD1基因在人类中是必需的，而在小鼠中则不是。这在模拟SOD1-ALS时很重要，因为大多数突变导致SOD1活性的缺失，可能在人类运动神经元中比在小鼠中造成的结果更严重。
形态差异对于建立人类疾病模型也很重要。例如，哺乳动物的体型与其代谢率密切相关。在肠道和微生物群方面，盲肠对小鼠体内食物的微生物发酵很重要，所以小鼠小肠到结肠的相对长度比人类长。尽管在外周神经系统中，小鼠和人类的差异较小，但在大脑和脊髓中有明显的神经解剖差异。
在考虑中年或老年神经退行性疾病的小鼠模型时，寿命是另一个重要的差异。此外，小鼠的衰老并不一定能反映出与人类相同的过程。例如，广泛使用的小鼠品系C57BL/6J的平均寿命通常仅为2年以上，而在日本，平均（男女混合）寿命超过83岁。对于人类和小鼠，我们需要仔细区分正常衰老带来的影响和神经退行性病变所带来的影响。在对唐氏综合症患者的AD进行调查时，这是一个问题，因为过早衰老也是唐氏综合症临床表现的一部分。此外，个别近交小鼠可能具有等位基因，这些等位基因在小鼠年老时容易导致进展性表型，例如视网膜退化、听力丧失和其他缺陷。
毫无疑问，研究神经退行性病变最困难的部分之一就是行为研究。尽管行为变化在受神经退行性疾病影响的人群中是高度可变的，但也有一些共同的特征，如记忆丧失或抑制。这是一个很难评估的部分，但是非常重要。
哪种突变，哪种小鼠模型？
大多数神经退行性疾病是散发性的，通常患病风险随着年龄的增长而增加。但部分患者也表现出家族遗传性，并且与单基因突变有关。这种单基因突变引起家族性发病的特征使我们能够建立动物模型来研究潜在的发病机理。例如，高达40%的FTD病例和10%的ALS病例是由单一致病基因突变引起。多达5%的AD是常染色体显性遗传，通常由APP基因或早老素1（presenilin 1, PS1）或早老素2（presenilin, PS2）中的其中一个基因突变引起。约15%的PD发生在有家族病史的人群里，约2%的PD是由单基因（通常是显性）突变引起。不同人群的致病等位基因差异也很大。鉴于目前可用于基因工程的基因编辑工具日渐成熟，如CRISPR-CAS9，我们可以采取更为成熟的方式来创建小鼠模型，用以研究特定疾病的相关机制，而不必对人类疾病进行完美的模拟。
这里，我们将讨论现有的转基因小鼠模型。例如，使用重组腺相关病毒（adeno-associated viral, AAV）或慢病毒 (lentiviral vectors) 载体创建的小鼠模型也为ALS等疾病的发病机理提供了新的见解。这个领域的快速发展对研究神经退行性病变的机理和为下游基因治疗方案具有重要意义。另一个对于解剖神经退行性疾病机理非常重要的领域是人源化小鼠模型。这一研究平台自身带来了包括伦理方面的挑战，是一个快速扩展的领域。我们只在下面简要介绍一下。
所有神经退行性疾病都会引发一些关键问题的讨论。例如，大脑中通常特定的蛋白聚集，是一种致病机制，还是一种疾病反应机制，或两者皆有？为什么神经元会死亡？致病基因通常普遍表达，为什么只有特定类型的神经元或突触死亡？疾病是由突变蛋白的功能丧失或获得引起的，或两者皆有？什么决定了症状出现的时间？一个神经元是否仅仅死于细胞自主模式或非细胞自主模式？这种疾病是如何传播的？什么决定死亡时间？这些疾病是如何会发展到末期的？为什么发病率会随着年龄的增长而增加？什么细胞通路导致严重程度的变化，这些通路是否是治疗的途径？组织病理变化和行为改变之间有什么联系？什么是治疗窗口期？神经退行性疾病是可逆的吗？
为了解答这些问题，我们可以构建精准的小鼠模型来帮助解答。这些模型包括基因敲入小鼠模型、人源化小鼠模型、转基因小鼠模型、化学诱导突变小鼠模型、条件诱导突变小鼠模型、点突变小鼠模型、染色体突变小鼠模型和反式染色体突变小鼠模型。每种模型都提供了对于研究神经退行性疾病过程的相关信息。在建立一个神经退行性病变的小鼠模型时，我们需要先考虑要回答什么问题？其次，哪个小鼠模型最能解答这个问题？在考虑这两个问题时，需要注意如下：（i）小鼠模型不一定是可预测的，因此我们需要让小鼠表达合适的表型特征；（ii）最终的小鼠表型取决于遗传背景和环境。
最广泛使用的模型主要是通过向小鼠受精卵注射DNA而产生的转基因小鼠模型。随机插入的DNA通常会产生非预期突变，因此这需要多个小鼠来排除随机插入引起的非预期表型。DNA通常也会形成多拷贝的串联重复，即多联体，从而过度表达目标蛋白。一项对40个被广泛引用的转基因小鼠的研究表明，大约一半的小鼠在插入部位发生了突变，尽管与这些插入突变相关的表型结果很少。
表达多个突变基因拷贝的转基因小鼠模型可能表现出加速的中晚期疾病（如果突变蛋白的数量和疾病的发生呈正比），这对研究神经退行性疾病的后期是必要的。然而，疾病表型可能是由于自身过度表达引起，而不是由转基因DNA的突变引起的。转基因小鼠模型的实用性以朊病毒病 (prion disease) 研究领域为代表。过度表达人朊蛋白的转基因小鼠有助于模拟牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalitis, BSE)，即“疯牛病”，在哺乳动物之间传播。
在基因靶向方面，敲除小鼠的特定DNA序列，使得靶基因不再具有功能。这些小鼠可能是条件性或可诱导性的，这样基因要么在特定基因表达时失去功能，要么在给药是被诱导缺失。除了了解基因功能外，这些动物还可以通过在特定时间点关闭相关基因突变来确定晚期神经变性是否可逆。如果是剂量敏感基因，也就是说，超过正常的两个拷贝产生的表型与正在研究的疾病不一定相关时，敲入小鼠模型就显得特别重要。例如，FUS基因突变（肉瘤融合）可导致ALS。由于FUS是一个剂量敏感基因，转基因FUS小鼠不能很好地建立FUS-ALS模型，而在生理水平表达致病FUS突变的敲入蛋白模型是ALS的优秀模型，可以进入早期疾病研究过程。另一类基因敲入小鼠是基因组人源化模型，其中小鼠基因组中的全部基因被人类基因替换，或者关键基因改为人类的基因，或者对部分序列进行修改，以产生更准确的人类疾病表型。突变小鼠模型可以由基因组中的随机突变产生，例如由化学诱变产生的突变。嵌合体小鼠提供了一种不同类型的模型，它由两种不同的细胞组成，对解悉细胞自主和非细胞自主过程非常有帮助。
使用小鼠模型研究神经退行性病变的另一个优势是能够交叉繁育独立的小鼠模型并使用产生的双突变体后代研究疾病网络，例如对脱髓鞘和轴突神经病变的研究。同样，这种经典的遗传杂交可以揭示新的遗传相互作用，例如ALS模型中突变的SOD1和细胞质动力蛋白重链之间的相互作用。显然，任何特定疾病的单鼠模型都不可能提供研究疾病早期和晚期的分子机制以及开发治疗和生物标志物所需的所有结果。我们需要一系列不同的动物模型来解决关于疾病发病机制和治疗的不同问题。
差异性的重要性
基因改造小鼠模型使我们能够在一个高度控制的环境和系统中，研究疾病表型。这可以有效地帮助了解个体差异性产生的原因，以及对疾病的影响，但前提是采用严格的统计学进行分析。这种差异性可能会标识出关键的细胞信号通道，例如GWAS，它为研究个体对疾病过程和治疗的反应提供了潜在的基础。然而，我们对导致小鼠个体差异的原因，与人类个体一样，仍然知之甚少。年龄、性别和遗传背景是小鼠研究中众所周知的差异来源。
遗传背景效应有助于我们了解生物学差异。如果我们只研究一个品系或一个性别，那么我们可能会错过由单一突变引起的整个差异。小鼠杂交中的遗传背景也可能包括“惰性”控制元素，如四环素激活子，理论上，四环素激活子仅在激活时起作用，但实际上可能独立影响表型。其他差异源则来自如亲源效应 (parent-of-origin effects) 和跨代遗传。同样，即使在高度控制的环境中使用了杂交系，也可能会产生幼崽的亲源效应。识别和理解表型差异的许多其他来源是很重要的，以便我们能够充分了解我们的动物模型，从而更好地了解人类健康和疾病的变化。这对于理解基因-基因相互作用和基因-环境相互作用可能是至关重要的，两者都会对疾病的病因和进展产生巨大的影响。这里，我们简要讨论了导致研究表型差异的一些条件。
生活是小鼠和人类疾病的重要决定因素。例如，在发展过程中，不论是保护性压力或焦虑反应，逆境的程度可以使有机体适应其出生的环境，这些同样的反应会也会持续到成年。与人类一样，小鼠也会受到早期创伤的影响，这种创伤可以改变大脑结构，产生表观遗传和基因组效应，并在生命后期导致神经精神表型。压力是神经退行性疾病病理学和行为后遗症的一个非常重要的决定因素。应激和下丘脑-垂体-肾上腺轴是循环皮质类固醇激素浓度的关键决定因素，对神经退行性表型具有强大的影响。应激也会影响子宫内环境。
社交对小鼠和人类的健康发挥着重要的作用，并能显著影响表型。小鼠等群体动物的单一生活环境会导致压力和异常行为。此外，社会等级和显性/顺从关系可能对小鼠的健康产生严重影响，因此，例如笼内的种群密度可能影响表型。同样，人际关系对于神经退行性病变的结果也很重要。ALS已婚患者相比单身患者的平均生存时间延长了8个月。
环境温度是我们很少考虑的差异性的来源。小鼠通常被安置在20°C到26°C之间。在这个温度下，小鼠激活了热生成以维持其正常体温。这种轻微的慢性应激效应影响肿瘤的形成和转移，可能会影响我们在使用小鼠模型时对相关过程的理解。这也适用于神经退行性机制和代谢途径。一些研究人员，包括那些从事治疗学研究的人员，正在努力使他们的小鼠、近交系或远交系保持在尽可能接近野生小鼠的环境中。
昼夜节律可以影响神经退行性病变研究的实验和病理结果。研究人员通常只在一天中的特定时间采集组织样本，以避免昼夜节律引起的基因表达变化。同样，行为测试通常在一天中的同一时间进行，以尽量减少变化。但这也会导致错过整个24小时周期的表型变化。因为正常昼夜节律的中断会影响神经病变的生化通路及其行为后遗症的表现。睡眠和睡眠障碍在神经退行性疾病表型发展中扮演很重要的角色。例如，睡眠在清除大脑Aβ的过程中起着关键作用。睡眠剥夺和睡眠中断可能影响AB沉积，并通过影响从大脑中清除Aβ而加剧疾病表型和预后。此外，睡眠中断本身也可能直接加重由神经病变引起的认知障碍，类似于其在神经精神疾病中的作用。
运动锻炼对调节大脑功能起着重要作用。运动会导致营养因子的释放，包括脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) ，并促进海马齿状回的神经发生。运动能增强脑部内淋巴流入，提高了行为的认知能力。环境也会对神经退行性疾病小鼠模型的行为和组织病理学发展产生巨大影响。
使用小鼠模型的一个优势是能够研究饮食对任何给定表型的影响。肠道微生物群的改变，无论是来自饮食还是其他方面，也可能对生化、神经和行为表型产生重大影响，而且实验用鼠的肠道微生物群与野生小鼠的肠道微生物群有显著不同。值得注意的是，将来自PD患者的肠道细菌移植到过度表达α-突触核蛋白的转基因小鼠中，会加剧其运动缺陷、小胶质细胞活化和病理恶化，但可以通过抗生素治疗得到改善。在一个模拟自闭症谱系障碍 (autism spectrum disorder, ASD) 方面的小鼠模型中，一种乳酸杆菌可以逆转高脂肪饮食的雌亲后代的行为缺陷。这些作用是通过迷走神经介导的，而不是通过恢复后代肠道微生物群的组成。小鼠群体的整体健康状况可以极大地影响先天性和适应性免疫系统的细胞组成成分，这也可能影响小鼠模型的表型。中枢神经系统（CNS）炎症长期以来被认为是神经退行性疾病发展的重要因素。最近，人们发现系统性炎症也起着关键作用。因此，健康状况可能是神经退行性疾病小鼠模型病理发展率的重要决定因素。
在不同实验室和不同研究中出现差异性的另一个主要原因是小鼠的行为表型。通常，在不同的实验室中使用不同的行为任务和不同的测试方案，这意味着研究员在对他们的小鼠研究中实际上没有统一的行为评测标准，因此可能获得不同的实验结果。即使是实验方案的细微差异（如预训练的数量或性质、刺激的持续时间或性质、试验间隔和动机状态）也会对啮齿动物解决特定任务的方式产生重大影响，从而影响动物对特定实验操作的敏感性。这也反映了啮齿动物和人类复杂行为的多种记忆机制和认知过程。同样，从行为结果的角度，了解不同研究中这种差异性的原因可能对研究疾病制病机理有所帮助。
在使用神经退行性疾病的转基因小鼠模型时的一个关键点是，我们正在研究的啮齿动物行为是否准确地模拟了人类的适当行为。因此，有必要确定在特定小鼠模型中被影响的心理过程，是否和造成患者损伤的心理过程一致。对这些心理过程的清晰理解也将极大地帮助识别动物模型中受影响的潜在神经回路和机制。这需要在几个行为测试中，通过比较小鼠所能做的任务，对小鼠模型进行界定，可以推断出损伤的确切性质。
在多数情况下，经典的啮齿动物认知行为分析可能并不总是能按预期来模拟人类的认知过程。例如，Morris水迷宫实验在神经退行性病变小鼠模型中的表现缺陷是否总能模拟记忆障碍？在工作记忆研究中，对啮齿类动物进行的迷宫策略是否真的等同于人的工作记忆模式？啮齿类动物通常可以通过短期习惯来解决这些任务，而不是通过工作记忆。小鼠的条件化情境恐惧测试是否能衡量情景记忆或条件焦虑？条件化情境恐惧测试存在一些潜在问题，包括一些神经退行性疾病的小鼠模型中发现存在的显著性运动性多动。这表明了扩展行为测试的重要性，以便对动物模型中的任何认知和心理缺陷有更全面和准确的了解。
使用小鼠时一个重要的点是与不同领域的专家合作，这也包括使用最少的实验动物数量。这些领域包括从遗传学到生理学/内分泌学，从转录组学到发育/行为生物学，从蛋白质化学和神经影像学到免疫学，与每种神经退行性疾病的临床专家合作。多学科团队使我们能够最大限度地从每一个模型中学习，包括模型的多效性，并帮助我们避免只关注其中一项，比如一种特定的细胞类型。每一种突变小鼠品系都应进行国际小鼠表型协会 (International Mouse Phenotyping Consortium) 提供的广泛表型测试，并由疾病专家对疾病机制进行深入研究。
代谢组学研究提供了一个很好的例子，说明为什么研究神经退行性病变不止是神经学家的工作。ALS和HD最苦恼的方面之一是体重减轻，这可能与临床效果不佳相关。此外，低体重指数被认为是ALS的危险因素。在ALS中，人类和小鼠模型中都存在脂质紊乱，但为什么会出现这种情况仍然未知。这可能成为为ALS开发疾病改良疗法研究的一个重要途径。
临 床 转 化
尽管有数百种人类神经退行性疾病的小鼠模型，我们仍然没有任何有效形式的神经退行性疾病治疗方法，对于极少数的一些疾病的治疗方法也非常有限。现今发表的许多文章都是关于小鼠疾病机制的研究以及从小鼠疾病的疗法转化为人类临床试验。这里，我们指出小鼠和人类的差异性不仅可能是当前转化失败的一个重要因素，而且可能是研究制病机理的来源。
临床转化的口号，“从工作台到床边”包含两个独立的过程：（i）疾病致病机理的发现；（ii）新疗法的开发及其临床试验。在我们看来，小鼠模型在探究生物过程方面有很大的实用性，但目前为止还没有证实其在对人类有效的治疗方法方面的实用性，除了极少数的例外，包括成功的使用反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotide therapies) 治疗SMA。因此，目前小鼠模型的效用还停留在用于发现疾病的制病机理。它们作为药物筛选工具的潜在效用可能只有在我们更好地了解了病理机制和当前临床转化失败的原因后才会变得明显。我们认为，后者的答案可能在于我们对小鼠模型研究中的多样性的理解，以及人类临床研究时的多样性。
在生物医学研究中，我们一般只能针对疾病的一部分进行研究。作为科学家，我们的观点是尽量减少研究中的差异性，最大限度地提高我们识别实验条件和控制条件之间显著差异的机会。为此，我们在相同的遗传背景下培育转基因小鼠，并将这些动物维持在恒定的环境条件下。由此可知，动物研究中的任何重要发现，尤其是用于治疗的发现，可能只与部分临床人群相关。
因此，当尝试将动物模型中的发现转化为存在异质性的临床人群（年龄、性别、遗传背景、环境和生活史各不相同）时，多数尝试是失败的。这个问题的核心仍然是临床前小鼠研究的固有差异性和人类临床患者群体的显著差异性。因此，在我们的小鼠研究中应当接受而不是拒绝差异性，然后了解其差异性来源及潜在机制，对于成功转化为临床患者可能有所帮助。此外，在确定与人类神经退行性疾病相关的小鼠模型的实用性（或其他）问题似乎只有在我们解决了差异性的中心问题后才能得到回答。
尽管目前我们对人类神经退行性疾病的治疗很少，对神经细胞死亡机制的了解也相对有限，但我们也在加速进入个体化精准治疗的新时代。通过使用适当的小鼠模型来解决特定的问题，并通过检查这些模型的差异性，来帮助研究神经功能障碍和神经死亡的不同机制。接受和理解差异性可能对转化医学有很大的帮助。当然，确定差异的来源并不简单，我们提出了以下研究神经退行性病变的小鼠模型几个建议。
1） 我们认为应根据特定的需要研究小鼠模型，例如，疾病进展缓慢且表型相对温和的动物最好用于了解疾病早期的发病机理；这些动物可能不适用于为治疗人类疾病晚期而开发治疗的临床试验。
2） 科学家和资助机构都应该对每一种小鼠模型采取一种更为完善的方案，而不是寄托于能完美模拟人类疾病。小鼠模型通常更适用于了解特定基因或蛋白的作用或特定的疾病过程的，而不是作为主要药物筛选工具。为了更好的研究差异性是怎样产生的，我们需要了解比研究论文中提供的更详细的信息。
3） 同行评审应为严格，以确保准确报告这些关键的实验细节。
4） 然而，最重要的是，作为一个科学团体，我们需要改变我们对数据差异性的态度。
5） 我们需要创建长期的元数据存储库，将数据存储在其中，并提供给更多的科研人员进行分析和进一步的表型筛选。
6） 新的信息学方法，包括机器学习，可以帮助我们从分析产生的大量数据中找到新的表型。开发人类-小鼠表型，结合新的成像和计算方法，帮助小鼠和人类数据集之间的交叉引用，将大大丰富我们对人类（和小鼠）生物学的理解，并将有助于阐明神经退化过程，但前提是我们也要考虑其中的差异性。
原文链接：
https://stm.sciencemag.org/content/11/493/eaaq1818
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