Cell Reports | 中科大刘强组发现RNA结合蛋白调控衰老进程的新机制

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RNA结合蛋白是一类在转录后水平参与基因表达调控的分子。其中，SR蛋白，也称SR剪切因子蛋白（SFRS）是一类富含丝氨酸/精氨酸 (S/R) 重复序列的RNA结合蛋白。该RNA结合蛋白家族最广为研究的功能是参与RNA的剪切过程，此外也参与包括稳定性、出核等mRNA的代谢过程。一些证据表明，部分SR蛋白可能参与细胞衰老以及衰老相关疾病的调控，然而大部分SR蛋白在大脑的表达分布以及其功能尚不清楚。

大脑的前额叶皮层（PFC）是高级认知功能活跃的脑区，负责产生工作记忆等高级认知功能。PFC脑区对衰老以及其他的应激损伤非常敏感，该脑区也是衰老进程中发生萎缩最严重的脑区之一。衰老进程通常伴有认知功能障碍，在所有的脑区中，基于PFC的认知功能在早期即呈现功能下降。

2019年7月2日，中国科学技术大学/中科院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心刘强教授课题组在Cell Reports发表研究论文SFRS11 loss leads to aging-associated cognitive decline by modulating LRP8 and ApoE，文章揭示了RNA 结合蛋白SFRS11通过调控JNK信号通路参与调控大脑衰老进程的新机制。

研究人员首先通过筛选，鉴定了SFRS11在衰老的小鼠以及猕猴的PFC脑区中均呈现表达水平的显著下调。为进一步确认SFRS11在衰老大脑中的调控功能，研究人员在年轻的野生型小鼠的PFC脑区特异性地敲低SFRS11，发现衰老相关的标记物β半乳糖苷酶的水平显著增加，同时这些小鼠表现了明显的认知功能障碍；相反，在年老的野生型小鼠的PFC脑区特异性的过表达SFRS11则可以显著降低β半乳糖苷酶的水平，并一定程度地恢复了衰老小鼠衰退的认知功能，而小鼠其他运动等方面的功能并不受SFRS11水平的影响。

在进一步寻找SFRS11的调控靶基因的过程中，研究人员首先通过基因富集分析锁定了apolipoprotein E (apoE)和它的受体low-density lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8)，并确认了这两个靶标都接受SFRS11的调控。进一步的研究发现，apoE和LRP8的表达水平在衰老小鼠和猕猴大脑PFC脑区都有显著的下调，表明SFRS11通过调控以上两个靶基因参与衰老进程的调控。机制研究表明，SFRS11通过调控apoE和LRP8 mRNA的稳定性来调控其表达水平。SFRS11可以通过直接结合其在apoE以及LRP8 mRNA上的结合序列显著提高apoE 和LRP8 mRNA的稳定性，继而提高其表达水平。

在果蝇和线虫等动物模型中发现，c-Jun N-terminal kinases  (JNKs) 信号通路在衰老进程中有着重要的调控功能。LRP8已被证明可以通过JNK-interacting proteins (JIP1/2) 来抑制JNK信号通路。研究人员发现敲低SFRS11可以显著激活JNK信号通路，同时LRP8抗体富集的JIP1的水平也显著降低。更重要的是下游的突触相关蛋白以及受体的水平也发生显著的变化，包括突触蛋白PSD95，synaptophysin，以及受体NR1,NR2A和NR2B，提示SFRS11可以调控突触和认知功能。

综上所述，该研究报导了一个RNA结合蛋白SFRS11在大脑衰老的进程中起到重要的调控功能，为进一步理解衰老的大脑以及衰老相关的疾病的分子机制提供了重要线索。

SFRS11调控大脑衰老的功能示意图

据悉，第一作者是刘强课题组的研究生Obayed Raihan, Afrina Brishti以及李琴，刘强教授为本文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.002

制版人：珂