Science | 神经胶质细胞调节内质网应激抵抗和长寿

撰文 | 章台柳

神经系统感知细胞内应激状态、协调蛋白质稳态的能力对机体健康至关重要。然而，随着年龄的增长，机体内蛋白质稳态出现整体性丢失，并且由于无法建立有效的内质网未折叠蛋白反应（UPR^ER）而加剧，可能导致组织损伤并增加疾病的易感性【1】。研究显示，神经元中选择性过表达xbp-1s可以阻止年龄依赖性的诱导UPRR^ER下降的现象。神经元XBP-1s可导致远端肠上皮细胞中UPR^ER的非自主性激活，增强内质网应激抵抗能力，延长寿命【2】。目前为止，细胞UPR^ER的非自主性激活被认为只是由神经元引起。然而中枢神经系统的看门人和守护者——神经胶质细胞在调节组织的抗应激能力和寿命方面有重要作用【3】，那么神经胶质细胞是否在调控蛋白质稳态和寿命上也扮演一定的功能？

2020年1月24日，来自加州大学伯克利分校的Andrew Dillin在Science杂志发表文章，Four glial cells regulate ER stress resistance and longevity via neuropeptide signaling in C. elegans，报道了在4个CEPsh（cephalic astrocyte-like sheath glia）神经胶质细胞中过表达XBP-1s能够延长秀丽隐杆线虫的寿命。机制上，与神经元XBP-1s通过突触小泡调控UPR^ER不同，CEPsh神经胶质细胞的XBP-1s通过神经肽诱导远端肠道细胞中UPR^ER的非自主性激活，导致线虫对蛋白质聚集和长期内质网应激更有抵抗力，进而延长寿命。

研究人员首先发现在秀丽隐杆线虫的多数神经胶质细胞中表达xbp-1s显著增加存活期。进一步探究何种神经胶质细胞介导XBP-1s依赖的长寿现象，发现在AMsh、PHsh两种胶质细胞（每种2个）中特异性表达xbp-1s没有延长线虫的寿命，但可以诱导这两种胶质细胞和远端肠上皮细胞的UPR^ER反应；而在4个脑星形胶质细胞样鞘胶质细胞（cephalic astrocyte-like sheath glia，CEPsh）中表达xbp-1s则能够延长寿命，同时诱导CEPsh神经胶质细胞、远端肠、咽中UPR^ER反应。即神经胶质细胞中表达xbp-1s能够诱导远端肠细胞中UPR^ER的非自主性激活，但只有CEPsh神经胶质细胞在调控xbp-1s介导的长寿中具有独特的作用。

CEPsh神经胶质细胞如何通过xbp-1s促进长寿？研究发现，过表达xbp-1s的CEPsh神经胶质细胞中敲低UPR^ER信号通路的重要组分PERK、ATF6不影响UPRER反应，而敲低XBP1则导致UPR^ER反应降低，同时消除了xbp-1s过表达导致的存活期延长的现象。对xbp-1s过表达的线虫进行RNA-seq分析，发现115种差异表达基因，其中xbp-1s依赖的转录显著增加，而且差异表达基因主要集中为参与免疫反应、应激反应和内质网应激反应的基因。研究人员推测xbp-1s过表达导致线虫中UPR^ER激活增加，使得线虫对年龄依赖的蛋白质聚集和慢性内质网应激更加具有抵抗力。检测发现，xbp-1s在CEPsh胶质细胞中表达显著减少因年老导致肠道内亨廷顿样聚谷氨酸蛋白的聚集，而且增加线虫长期暴露于衣霉素（内质网应激的化学诱导物）的存活率。破坏CEPsh胶质细胞的发育不仅导致xbp-1s过表达线虫对内质网应激的抵抗力降低，而且减少远端肠道的UPR^ER反应。此外，CEPsh神经胶质细胞中过表达xbp-1s对线粒体UPR、热休克反应（HSR）、胰岛素和胰岛素样生长因子1信号等没有影响，特异性诱导内质网UPR反应，即UPR^ER反应。

之前的研究表明，神经元xbp-1s通过释放含有神经递质的突触小泡（small clear synaptic vesicles，SCVs）调控UPR^ER的非自主性激活，那么神经胶质细胞是否应用相同的调控机制？在过表达xbp-1s的CEPsh类神经胶质细胞中突变unc-13导致SCV胞吐缺陷，而线虫中UPR^ER的细胞非自主性激活保持完整，即神经胶质细胞并不通过SCV依赖性机制调控远端UPR^ER激活。由于CEPsh神经胶质细胞距离远端UPR^ER激活有300um，研究人员推测信号的传递依赖于神经肽。神经肽可被包裹进致密的核心囊泡（dense core vesicles，DCV），由神经元、胶质细胞或神经内分泌细胞分泌，可作为长程信号激素发挥作用。失活突变unc-31导致DCV胞吐缺失，或破坏神经肽加工过程，均抑制xbp-1s过表达线虫中UPR^ER的细胞非自主性激活；对肠道细胞UPR^ER的细胞自主性激活或神经元细胞介导的UPRER的细胞非自主性激活没有影响。同时在神经元和CEPsh胶质细胞中过表达xbp-1s对UPR^ER的细胞非自主性激活和延长线虫寿命的调控都远大于单个过表达。此外，CEPsh胶质细胞介导的UPR^ER所需要的神经肽不来源于神经元，而部分来源于胶质细胞自身，且神经肽对xbp-1s介导的寿命延长是必需的。

总的来说，研究报道了秀丽隐杆线虫的4个CEPsh神经胶质细胞过表达xbp-1s能够通过分泌神经肽作用于远端肠道，上调UPR^ER的细胞非自主性激活，维持蛋白质稳态，延长线虫寿命；揭示了脑星形胶质细胞样鞘胶质细胞在调控机体内质网应激抵抗和寿命上的重要作用。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/367/6476/436.long

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制版人：珂

参考文献

1. G. Martínez, C. Duran-Aniotz, F. Cabral-Miranda, J. P. Vivar, C. Hetz, Aging Cell 16, 615–623 (2017).

2. R. C. Taylor, A. Dillin, Cell 153, 1435–1447 (2013).

3. B. A. Barres, Neuron 60, 430–440 (2008).