哺乳动物大脑皮层的神经干细胞按照顺序依次分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。顺序分化作为一种进化，它的优势在于优先产生的神经元形成复杂裸露的神经环路，后产生的胶质细胞根据神经环路来确定其数量以及位置【1】。星形胶质细胞发生晚于神经元发生的原因是其受到了抑制，然而关于抑制的原因仍然需要更加全面的研究。近日，中国科学院动物研究所焦建伟研究团队在PNAS杂志上发表了题为 CD93 negatively regulates astrogenesis in response to MMRN2 through the transcriptional repressor ZFP503 in the developing brain 的研究论文。研究揭示了调控星状胶质细胞产生和其功能的机制。神经干细胞的命运决定受到内外信号的影响，由此，研究人员关注到神经干细胞表面的受体和微环境中的配体。CD93是一个单次跨膜糖蛋白，在多种细胞表面表达。在这项研究中，他们发现，CD93在神经干细胞和神经元表面表达，而在星形胶质细胞表面不表达。并且随着分化的进行，CD93在具有干性的放射状胶质细胞中的表达量逐渐降低。研究人员通过敲除CD93进一步研究其对于神经干细胞命运决定的影响。他们发现，在胚胎发育后期以及出生后早期阶段，CD93敲除小鼠大脑皮层中的星形胶质细胞发生增加，而神经元产生减少，敲除小鼠表现出自闭症样的行为，首次将胶质细胞产生异常与自闭症关联起来。他们进一步发现，CD93通过响应细胞质基质蛋白MMRN2引发对于星形胶质细胞发生的抑制。关于细胞内的信号传导方面，他们发现，CD93通过一系列磷酸化级联反应将信号传递给β-Catenin，β-Catenin进入细胞核激活转录抑制因子ZFP503的表达，ZFP503通过与辅助因子Grg5相互作用结合到星形胶质细胞相关基因Gfap的启动子区域，从而抑制Gfap的表达。抑制因素的存在确保了星形胶质细胞发生时间的精确性。前期研究表明，在神经元发生阶段，星形胶质细胞相关基因周围存在大量DNA甲基化和组蛋白甲基化【2, 3】，同时bHLH转录因子与p-STAT3竞争性结合辅助转录因子复合物【4】，另外，还存在转录抑制因子的抑制【5】。这项研究表明，CD93是星形胶质细胞发生的负向调节者。他们推测，在星形胶质细胞相关基因区域发生去甲基化之后，CD93发挥其抑制功能。随着分化的进行，CD93表达量逐渐降低，抑制作用逐渐解除。这项研究为神经干细胞的顺序分化和星形胶质细胞发生时间的精确性调控提供了更加全面的理解；以及胶质细胞产生异常导致自闭症，为自闭症的治疗提供了新思路。据悉，博士研究生梁庆丽为论文第一作者，焦建伟研究员为论文通讯作者。原文链接：
https://www.pnas.org/content/early/2020/04/13/1922713117
1. Miller FD & Gauthier AS (2007) Timing is everything: making neurons versus glia in the developing cortex. Neuron 54(3):357-369.
2. Takizawa T, et al. (2001) DNA Methylation Is a Critical Cell-Intrinsic Determinant of Astrocyte Differentiation in the Fetal Brain. Developmental Cell 1(6):749-758.3. Fan G, et al. (2005) DNA methylation controls the timing of astrogliogenesis through regulation of JAK-STAT signaling. Development 132(15):3345.4. Sun Y, et al. (2001) Neurogenin Promotes Neurogenesis and Inhibits Glial Differentiation by Independent Mechanisms. Cell 104(3):365-376.5. Hermanson O, Jepsen K, & Rosenfeld MG (2002) N-CoR controls differentiation of neural stem cells into astrocytes. Nature 419(6910):934-939.