Nat Comm | 胶质细胞调节大脑血管再生新机制

责编 | 酶美

血管系统是构成中枢神经系统的重要部分，能够给大脑提供充足的氧气和营养物质。在人体大脑发育过程中，血管再生伴随着神经系统的发育，一旦大脑血管再生受到干扰，会产生一系列疾病例如中风，失明，癌症等。在时间发育上，大脑的血管系统的成熟过程伴随着胶质细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）的分化成熟过程，提示胶质细胞中存在某种调节血管系统的机制。
2019年诺贝尔生理学奖授予了研究缺氧诱导因子（Hypoxia-induce factor, HIF）的科学家。HIF 是人体细胞的氧气感受器，尽管在正常情况下细胞内一直在产生大量的HIF，但是由于被VHL等蛋白复合修饰后降解而无法发挥作用，一旦VHL的功能降低后HIF就会大量累计继而进入细胞核激活下游基因表达促进血管再生等现象。
尽管前期体外实验研究表明大脑少突胶质细胞的缺氧诱导因子能够通过Wnt/β-catenin信号通路来调控血管再生，同时少突胶质细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）对于血管再生好像不起作用【1】，但是在体的胶质细胞缺氧诱导因子如何调控血管再生不是很清楚。同时用于调节血管再生的Wnt蛋白的细胞来源也不是很清楚。
2020年4月24日，加州大学戴维斯分校联合北加州Shriners儿童医院的Fuzheng Guo团队在Nature communication 上发表了题为 “Glial type specific regulation of CNS angiogenesis by HIFα-activated different signaling pathway”  的研究论文，首次在体内阐明了胶质细胞中的缺氧诱导因子如何调控血管再生。

该团队首先利用一系列的转基因动物模型证实了激活少突胶质细胞的HIF能够促进血管再生，然而后续的实验数据却表明HIF激活并没有上调Wnt/β-catenin信号通路。但是，研究人员却发现血管内皮生长因子（VEGF）显著上升。为了进一步探索少突胶质细胞缺氧诱导银子调控血管再生的在体机制，研究人员利用双敲除实验动物研究证明少突胶质细胞的HIF是通过VEGF而不是WNT信号通路来调控血管再生。最后，研究人员发现激活星形胶质细胞的HIF也能促进血管再生，而且证实星形胶质细胞的作用是通过WNT信号通路来产生的。

虽然早在2015年Fuzheng Guo团队发表的文章【2】就验证了升高的缺氧诱导因子能够上调血管再生，但是在少突胶质细胞中，正常生理水平的HIF是否对血管生成至关重要呢？这一点还不十分明确。所以，在少突胶质细胞中，研究人员通过转基因动物模型同时敲除HIF1α和HIF2α，发现在中枢神经系统中各部分的血管生成密度显著下降，但是单独敲除HIF1α和HIF2α却没有影响，进一步说明HIF1α和HIF2α具有相互补充作用。
接下来，研究人员利用VHL基因敲除动物作为病理性上调HIF的模型。为了验证Wnt/β-catenin通路是否为HIF下游表达基因，他们做了大量体内外实验证实了Wnt/β-catenin通路在HIF升高的各种模型中并没有任何变化。有趣地是研究人员却发现血管内皮生长因子（VEGF）显著上升，进一步利用转基因动物模型，研究人员证实了敲除血管内皮生长因子能够降低由HIF产生的血管生成。反过来，研究人员通过敲除WNT的产生却未能对HIF的血管生成有何作用。

星形胶质细胞是占大脑含量最多的一类胶质细胞，通过利用VHL敲除动物，研究人员发现HIF也能够增加星形胶质细胞的血管生成，而且发现WNT信号通路显著地上升。进一步转基因动物模型研究证实WNT敲除模型能够显著降低由HIF上调的血管生成。因此，在星形胶质细胞中，HIF 是通过调控WNT信号通过来产生新生的血管。

总结来说，虽然胶质细胞的HIF都能上调血管再生，但是少突胶质细胞和星形胶质细胞分别通过作用下游的VEGF和WNT信号通路来产生新生的血管。

加州大学戴维斯分校博士后张升以及Boyung Kim为该论文的共同第一作者，加州大学戴维斯以及北加州Shriners儿童医院的Fuzheng Guo 教授为该论文的通讯作者。
Fuzheng Guo教授（http://www.iprmd.org/index.php?q=node/57）长期从事大脑胶质细胞的发育与再生机制研究，该团队侧重研究转录因子如何在神经退行性疾病多发性硬化症中发挥保护机制。
实验室链接:https://www.guo-laboratory.org/

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15656-4

制版人：琪酱

 

参考文献

1. Yuen TJ, Silbereis JC, Griveau A, Chang SM, Daneman R, Fancy SPJ, Zahed H, Maltepe E, Rowitch DH (2014) Oligodendrocyte-encoded HIF function couples postnatal myelination and white matter angiogenesis. Cell 158:383-396.2. Guo F, Lang J, Sohn J, Hammond E, Chang M, Pleasure D (2015) Canonical Wnt signaling in the oligodendroglial lineage--puzzles remain. Glia 63:1671-1693.