Cell Reports | PTEN缺失型胶质母细胞瘤中PI3K不同剪接体的功能

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胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是发病率高、侵袭性强、预后差的恶性脑肿瘤。目前GBM的治疗仍然是手术、放疗和化疗相结合的综合治疗，生存率很低。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) 信号转导通路的关键分子如PIK，PTEN的基因突变在GBM里最为常见，是靶向治疗理想的分子靶点。然而，两种主要的PI3K催化亚基p110α和p110β在PTEN表达缺失的的GBM肿瘤发生和生展中的独特或相通的作用仍然未知。

2020年9月29日，哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究所的Jean J. Zhao和Thomas M. Roberts（共同一作为Shaozhen Xie和Jing Ni博士）在Cell Reports杂志上发表文章Divergent Roles of PI3K Isoforms in PTEN-Deficient Glioblastomas。

研究人员利用动物模型发现不表达PTEN的GBM的生长很大程度上取决于p110α，而p110β主要在肿瘤的迁移和侵袭起关键作用。基因敲除任何一种催化亚基p110α或p110β都可以抑制小鼠的肿瘤进展，但同时基因敲除p110α和p110β可以完全阻断GBM的肿瘤发生。通过一系列实验都表明同时抑制p110α和p110β才可以比较理想地阻断GBM的肿瘤生长及抑制肿瘤信号通路地激活。

由于绝大部分小分子抑制剂无法通过血脑屏障到达大脑，它们无法用于GBM脑肿瘤的靶向治疗。BKM120是为数不多的可以穿过血脑屏障的PI3K小分子抑制剂。遗憾的是，BKM120仅能稍微延长大脑里移植了不表达Pten和p53的脑肿瘤的小鼠的生存期。该研究表明，BKM120无法有效抑制脑肿瘤的p110β的功能。因此，BKM120在GBM临床试验的失败，原因之一可能是由于对p110β的抑制作用不足。作者们相信，研制一种可以穿过血脑屏障，可以同时抑制p110α/β作用，并且毒性较低的抑制剂可以很大提高对脑肿瘤的治疗的有效性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108196