JCI | 吕万革团队揭示抑制神经胶质瘤干细胞活性和神经胶质瘤抗药性的新靶点
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神经胶质瘤是一类常见的颅内原发肿瘤，目前神经胶质瘤的临床治疗效果不佳、临床治疗手段有限，患者平均生存期仅14-17个月。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是目前临床治疗神经胶质瘤的一线化疗药物，但神经胶质瘤患者对TMZ的抗药性一直制约其充分发挥作用。
2020年10月5日，南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室吕万革教授课题组题在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为Epigenetic modulator inhibition overcomes temozolomide chemoresistance and antagonizes tumor recurrence of glioblastoma的研究论文，报道了MBD3（Methyl CpG binding domain protein 3）蛋白的稳定性与神经胶质瘤干细胞的活性相关，药物Pyrpam (pyrvinium pamoate) 能够导致MBD3蛋白降解从而促进神经胶质瘤干细胞分化、降低胶质瘤细胞TMZ耐药性并抑制神经胶质瘤复发。
MBD3蛋白是NuRD复合物（nucleosome remodeling and deacetylase complex）的核心组分，既往研究表明这一复合物在干细胞分化过程中发挥重要作用，但MBD3在肿瘤干细胞中是否也发挥作用目前还不十分清楚。本研究首先利用RNA-seq、组织芯片技术、在体动物实验等证明CD44/CD133/CXCR4三阳性的神经胶质瘤细胞具有肿瘤干细胞的活性并且MBD3的降解能够抑制神经胶质瘤细胞的增殖并促进它们发生分化。通过质谱分析等手段，本研究发现MBD3可以被CK1A（casein kinase 1 alpha）磷酸化，之后被BTRCP（beta-transducin repeats-containing protein）识别，促进MBD3的泛素化进而导致MBD3被降解，MBD3的降解致使MBD3/NuRD复合物在胶质瘤干细胞分化相关基因位点处无法聚集，从而影响神经胶质瘤干细胞的分化。同时本研究证明，CK1A的激动剂Pyrpam可以导致MBD3的降解并进一步抑制神经胶质瘤的进展和降低神经胶质瘤细胞TMZ抗药性。
综上，本研究揭示了CK1A/BTRCP/MBD3/NuRD信号通路调控神经胶质瘤干细胞分化的新机制，并证明MBD3可以作为抑制神经胶质瘤干细胞、降低神经胶质细胞TMZ抗药性的潜在作用靶点。
吕万革教授团队近期还开展了从染色质的高级结构角度研究肿瘤干细胞和肿瘤发生机制的相关研究（Science Advances, 2019; Genome Research, 2020）。今年2月吕万革教授团队在Genome Research杂志在线发表的题为A HOTAIR regulatory element modulates glioma cell sensitivity to temozolomide through long-range regulation of multiple target genes的研究成果，发现了一个基因调控元件通过通过染色质高级结构远距离调控靶基因从而调节神经胶质瘤细胞的抗药性，从三维基因组学的角度揭示了神经胶质瘤细胞的抗药机制和潜在作用靶点（详见BioArt报道：Genome Research | 吕万革团队揭示调控神经胶质瘤化疗药物敏感性的新机制）。
吕万革教授团队欢迎具有神经干细胞、肿瘤干细胞及生物信息学相关研究背景的博士后，讲师或副教授加入，有意者可联系zhfzhao@nankai.edu.cn。