​Adv Sci | 崔隽团队揭示USP38-KDM5B复合物通过调控组蛋白泛素化/甲基化连锁反应抑制炎症的新机制

责编 | 酶美

炎症（inflammation）是生物组织受到外伤、感染等损伤因子等刺激所发生的一系列以防御反应为主的生理过程。在急性炎症应答过程中，短时间内释放的大量炎症因子可能引发机体的剧烈损伤，进而导致一系列病理进程，如急性肠炎，细菌性败血症等。因此，炎症过程需要被精确调控。

近日，中山大学生命科学学院崔隽教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为USP38 Couples Histone Ubiquitination and Methylation via KDM5B to Resolve Inflammation的研究成果，鉴定了一个新的组蛋白H2B的特异性去泛素化酶USP38，并揭示其通过抑制组蛋白H2B K120位点的单泛素化，及通过募集并稳定去甲基化酶KDM5B，协同促进IL-6、IL-23a等促炎症细胞因子启动子附近的组蛋白H3K4的去甲基化，从表观遗传学水平抑制炎症应答的新机制。

该研究通过构建急性败血症模型和结肠炎的小鼠模型，发现当去泛素酶USP38基因缺失时，小鼠对于细菌脂多糖 (LPS) 诱导的急性肺损伤以及葡聚糖酸钠 (DSS) 诱导的结肠损伤具有较强的保护作用，揭示USP38对于炎症具有重要的负向调节功能。通过转录组RNA-seq以及ChIP-seq等组学分析手段，该项研究发现USP38在炎症应答过程中能够特异性的调控特异的炎性因子IL-6、IL-23a等，但对于TNFa影响不大。进一步的机制研究显示USP38在炎症刺激条件下可以定位到核小体上，通过特异性的去除组蛋白H2B的K120位点的单泛素化，连锁抑制组蛋白H3K4的三甲基化水平，从而负向调控其下游的炎症因子的表达。之前有研究表明组蛋白H2B的单泛素化修饰是H3K4三甲基化以及H3K79三甲基化的必要信号，促进H2B泛素化能够促进COMPASS复合体激活，从而增强H3K4的三甲基化，但H2B泛素切割导致的H3K4去甲基化机制还未有报道。本项研究揭示USP38不仅能够通过抑制H2B的泛素化负调控H3K4的三甲基化，还能够直接结合并稳定组蛋白H3K4的去甲基化酶KDM5B，从而进一步增强其对H3K4的去甲基化功能。

图1：USP38-KDM5B复合物调控组蛋白泛素化和甲基化抑制炎症应答

综上所述，该工作揭示了USP38-KDM5B蛋白质复合物在炎症应答过程中通过连锁抑制组蛋白泛素化与甲基化的水平，选择性抑制炎症因子的表达，从而负向调控炎症发展进程的新分子机制。

中山大学生命科学学院崔隽教授为本文通讯作者，赵芝瑶博士为本文第一作者。

原文链接：

http://dx.doi.org/10.1002/advs.202002680 

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